書籍：がん治療　がん治療における転用薬と代謝介入の役割　第２版　FLCCC：ポール・マリク博士 (2024)

Cancer Care: The Role of Repurposed Drugs and Metabolic Interventions in Treating Cancer

© 2024 Paul E. Marik

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発行者

ポール・マリク出版｜バージニア州ノーフォーク

発行者の出版目録データ

ポール E.マリク

がん治療：転用薬と代謝介入によるがん治療の役割 / Paul E. Marik. 第2版. – Norfolk, VA : ポール・マリクPublishing, 2024.

目次

• タイトルページ
• 著作権ページ
• 序文
• がん医療第2版への序文
• 序文
• 第2版への序文
• 第1章 はじめに
  • 統合腫瘍学とその他の患者ケアモデル
  • がんが社会に与える影響
• 第2章 がんとは何か：その病態発生の原因を理解する
  • 代替理論：がんは代謝疾患である
  • COVID-19、スパイクプロテイン、そして「ターボがん」
  • がんシグナル経路
  • がん免疫
  • 血小板とがん
  • 血管新生と転移
  • がん幹細胞（CSC）
• 第3章 がんの予防
• 第4章 がん治療における代謝的アプローチ
  • 食事によるカロリー制限、ケトジェニックダイエット、そして「本物」の食品
  • がんによる悪液質の管理
  • 間欠的断食、オートファジー、および癌
  • インスリン増強療法は癌に有効か？
• 第5章 癌治療のための代謝およびライフスタイル介入
  • 1. グルコース管理とケトン食
  • 2. 運動（有酸素運動およびレジスタンストレーニング）
  • 3. ストレス軽減と睡眠
  • 4. 包括的なライフスタイルの変化
  • 5. 太陽の光の健康効果
  • 6. 太陽の光と皮膚がん
• 第6章 転用薬
  • がんの治療に転用された薬のまとめ
  • 転移を減少させる術前転用薬
• 第7章 第1段階の転用薬 – 強い推奨
  • 1. ビタミンD
  • 2. プロプラノロール
  • 3. メラトニン
  • 4. メトホルミン
  • 5. クルクミン
  • 6. イベルメクチン
  • 7. メベンダゾール/フェンベンダゾール/アルベンダゾール
  • 8. 緑茶
  • 9. オメガ3脂肪酸
  • 10. ベルベリン
  • 11. アトルバスタチンまたはシンバスタチン
  • 12. ジスルフィラム
  • 13. シメチジン
  • 14. ヤドリギ
  • 15. アシュワガンダ
  • 16. ホスホジエステラーゼ5阻害薬：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル
  • 17. イットラコナゾール
• 第8章 第2段階の転用医薬品 – 推奨度が低い
  • 18. 低用量ナルトレキソン（LDN）
  • 19. ドキシサイクリン
  • 20. スピロノラクトン
  • 21.レスベラトロール
  • 22.ウィートグラス
  • 23.カプトプリル
• 第9章 第3段階の転用薬 – 証拠が曖昧
  • 24.シクロオキシゲナーゼ阻害剤 – アスピリン（ASA）および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（ジクロフェナク）
  • 25.ニゲラ・サティバ
  • 26. 霊芝（Ganoderma lucidum）およびその他の薬用キノコ
  • 27. ジピリダモール
  • 28. 高用量ビタミンC静注
  • 29. ジクロロ酢酸（DCA）
  • 30. スルフォラファン
  • 31. アルテミシニン
  • 32. カナビノイド
  • 33. フェノフィブラート
  • 34. ニコサミド
  • 35. パオ・ペレイラ
  • 36. タンポポ抽出物
• 第10章 第4段階の転用医薬品 – 推奨しない
  • 37. ビタミンB複合体および抗酸化物質
  • 38. コルヒチン
  • 39. サメ軟骨
  • 40. レーテル（アミグダリン）
• 第11章 潜在的な補助療法
  • 腫瘍治療分野
  • 光力学療法
  • 高圧酸素療法
• 第12章 化学療法：基本の基礎
  • メトロノーム投与
  • 化学療法の基本
  • 化学療法関連有害事象の治療における統合的アプローチ
• 付録
  • 付録1. 再目的化された医薬品/栄養補助食品の層別化のためのエビデンスの階層
  • 付録2. 抗がん活性のエビデンスが限定的なその他の潜在的な薬剤
  • 付録3.図10の脚注
• 参考文献
• 裏表紙

免責事項

本モノグラフは、がん患者に対する包括的治療計画の一環として使用できる転用薬および生活様式/食事療法の変更に関する治療選択肢を評価した、公表済みの査読済み文献のレビューである。本モノグラフは、がん治療の単独ガイドとして意図されたものではない。本書の内容は、医療従事者の指導なしに治療を開始したり、担当医が処方した治療を回避したりする根拠として用いるべきではない。本情報は、患者と医療提供者の相互の意思決定を支援するための基礎として提供される。がん治療は常に医療従事者による監督下で行われるべきである。がん患者は、かかりつけ医に加えて、必ず、通常の腫瘍医/統合腫瘍医および統合医療の医療提供者に相談すべきである。

本書で概説する治療介入は、腫瘍専門医による治療に加えて、主に補助療法として用いるべきである。その目的は、標準的な化学療法/放射線療法の毒性（可能であれば化学療法の用量を減らす）を軽減し、重度の免疫抑制、臓器毒性、標準的な化学療法による死亡を予防し、生活の質（QoL）を改善することである。しかし、患者は従来の化学療法や放射線療法を断念し、転用薬や生活介入に基づく「ホリスティック」な治療アプローチを選択することもできる。真のインフォームドコンセント、患者の自主性、個人の意思決定という原則に基づき、患者にはこの選択を行う権利がある。治療計画は、患者の家族および患者の治療を監督する患者の主治医と話し合うのが最善である。

標準化学療法は、急速に分裂しているがん細胞集団を標的とする。これらの薬剤は一般的に腫瘍微小環境に悪影響を及ぼし、がん幹細胞の増殖を促進して、転移の可能性を高める可能性がある。本書に列挙されている介入のほとんどすべては、腫瘍微小環境への悪影響を制限する。さらに、本書で説明されている薬剤の多くは、がん幹細胞も標的とする。このデータは、これらの介入を従来の化学療法と同時に使用することで、患者にとって最良の結果が得られることを示唆している。

本書では、抗酸化物質と化学療法剤との相互作用など、考慮すべき潜在的な相互作用についても言及している。

対象読者

この情報は、転用薬や生活習慣の変化をがん治療に利用するという複雑な問題について患者を導く手助けとなるため、特にがん患者にとって関心が高いと思われる。しかし、前述の通り、患者が自己治療のために使用すべきではなく、有資格の医療従事者の監督下で使用すべきである。がん患者のプライマリケア医や統合医療医は、この文書に重要な情報が記載されていることに気づくだろう。さらに、がんになるリスクを減らしたい人にとっても、この文書は興味深いものとなるだろう。すでにがんを患っている患者は、食事によるカロリー制限と補助（同時）的再目的化薬の話題について、かかりつけの腫瘍医と話し合うべきである。しかし、明白な理由（既得権益）により、多くの腫瘍医はこれらの話題について話し合うことを嫌がるかもしれない。そのような状況では、患者は統合腫瘍医または統合プライマリケア医と関わるべきである。

患者への注意

本書類は、最高レベルの科学的根拠に基づいている。患者は、この情報を確認し、データの信頼性を独自に検証し、治療の選択肢について家族や医療支援者と話し合うべきである。患者は、自身の価値観や目標に適合する治療計画を医療提供者とともに策定すべきである。ただし、患者は、悪徳な施術者だけが利益を得るような、未検証で非科学的な介入は厳に避けるべきである（代替医療を参照）。

転用薬とは、処方の一般的な根拠である「適応外使用」で使用される薬物であり、その適応症について米国食品医薬品局（FDA）による審査や承認を受けていないことを意味する。一部の推奨事項については、医学当局の間で意見の相違や論争の対象となる可能性がある。本論文は、確固とした証拠と病態生理学の原則に基づいているため、科学の現状を正確に捉えていると考えるが、公衆衛生機関や規制当局は異なる見解を示す可能性がある。

本書は、教育資料を提供しようとする著者の努力の結晶であり、査読を経た出版物ではない。著者は、提供された情報の使用または誤用について、一切の責任を負わない。利益の保証または損害の不存在の保証はできず、提供された情報への依存は、あくまでも自己責任である。

謝辞

この論文に貴重な貢献をしてくださったピエール・コリー博士、ジャスタス・ホープ博士、モービーン・サイード博士、キャスリーン・ラディ博士、ネイサン・グッドイヤー博士に感謝の意を表したい。また、私の考え方を導く上で非常に参考になった代謝腫瘍学に関するいくつかの書籍の著者にも感謝したい。トーマス・セイフライド（『がんは代謝性疾患である』）、オットー・ワールブルク（『腫瘍の代謝』）、ジェーン・マクレランド（『がんを飢餓させる方法』）、トラヴィス・クリストファソン（『真実の足元をすくう』）、ジェフリー・ダッチ（『がんのツールキットを解読する』）、ナシャ・ウィンターとジェス・ヒギンズ・ケリー（『がんに対する代謝的アプローチ：ディープニュートリション、ケトジェニックダイエット、無害なバイオ個別化療法の統合』）などである。また、この研究の枠組みを提供してくれたアンチキャンサー・ファンドやレドゥ（ReDO）グループのような団体にも感謝している。

序文

ジャスティナス・ホープ博士

医師および認定専門医として、私は30年以上にわたり、主に難治性疼痛に苦しむ患者のケアに携わってきた。2020年1月、私の友人が膠芽腫と診断されたとき、私は彼を助ける方法を見つけようと研究を始めた。そこでわかったことは私を苛立たせた。友人の担当医が、化学療法、放射線療法、手術に転用薬の混合物を加えれば、友人ははるかに良好な状態を保てたはずだったのだ。

ハーバード大学の教授が、1990年代に自身の神経膠腫を治療するために転用薬を使用したのが、転用薬とがん治療との最初の出会いだった。その教授は現在もご存命である。

私が繰り返し目にする最も深刻な問題は、耐性転移を伴うがんの再発である。その時点で、転用薬を使用しても、それは多くの場合、負け戦である。この悲劇は、手術、放射線、化学療法といった標準治療が、がん幹細胞の成長を刺激するため起こる（図1参照）。転用薬をできるだけ早期に積極的に追加することで、がん幹細胞が腫瘍を再成長させ、より耐性があり、時には破壊できない形に変えるのを防ぐことができる。もし、すべての患者とその担当の腫瘍医にこの文書を読んでもらい、がんの診断時に生活習慣の改善とともに転用薬の混合薬を追加してもらうことができれば（そして、手術、化学療法、放射線治療など、治療計画と併せて実施できれば）、これらの患者の多くが生存するだけでなく、より長く、より良い生活を送れるようになる可能性が高いだろう。

ジャスタス・ホープはペンネームである。著者は本名で医療に従事している。著者は『Surviving Cancer』、『COVID-19、そして病気：転用された薬物革命』など、複数の著書がある。

『がんケア』第2版への序文

ジャスティナス・ホープ博士

米国で最も多くの著書を持つ集中治療専門医のポール・マリク博士が、がんに挑んだ。マリク博士は数千件の研究を検証し、その過程でがんケア第1版を出版するにあたり、基本的な真実を明らかにし、根強い神話を打ち破った。この第2版では、それらをさらに拡大し、比較的知られていない抗がん剤であるプロプラノロールを追加している。さらに、新たな証拠に基づき、イベルメクチンがティア1に格上げされた。

数多くの実践的な提案が記載されており、すべてPubMedの研究に基づいているため、科学的根拠や証拠の正当性を疑う余地はない。マリクは、外科手術や生検の前に、癌の拡散リスクを低減するために、どの3つの転用薬を服用すべきかについて、いくつかの指針を示している。腫瘍を切除すると癌が拡散するリスクがあることは以前から知られていたが、患者にはその旨が警告されてこなかった。マリク博士は、セレコキシブ、プロプラノロール、シメチジンを術前に使用することで、これらのリスクを軽減できることが研究で示されていると指摘している。さらに、これら3つを併用することで相乗効果が得られる可能性もある。

しかし、私が『Dr. Marik’s Cancer Care 2nd Edition』をレビューしたところ、さらに多くのことが分かり、それをここで共有できることを光栄に思う。まず、がんの根本原因について説明しよう。マリク博士は、私たちが医学部で教わった体細胞突然変異理論は、増え続けるデータでは裏付けられていないと指摘している。何十年にもわたって言われてきたように、がんは、最終的に制御不能な細胞分裂を引き起こす一連の突然変異によって引き起こされるものではない。

むしろ、トーマス・セイフリード博士が提唱するミトコンドリア機能不全モデルの方が、データにより裏付けられている。がん細胞のミトコンドリアを正常細胞に移植すると、正常細胞はがん化する。しかし、がん細胞の核を正常細胞に移植しても、がんは移行しない。原因となる因子は核ではなくミトコンドリアに存在する。がんの中心的な問題は、DNAの突然変異ではなく、ミトコンドリアの欠陥である。

なぜ、がんはDNAの突然変異から生じるという神話が根強く残っているのだろうか？

体細胞突然変異説が物語であり、その物語が費用がかさみ利益を生む治療法を生み出しているからだ。 結果は依然として不十分である。 しかし、この物語は当分変わることはないだろう。 しかし、マリク博士は、ミトコンドリア機能不全モデルに基づく癌治療は、異なる治療法を生み出し、はるかに優れた結果をもたらすと指摘している。 これらの治療法は、ほとんどの患者に対して標準的な治療に加えて行うことができ、生存期間の延長、場合によっては完全寛解をもたらす可能性がある。さらに重要なのは、マリクの推奨により、がんを完全に回避できる可能性があるということだ。これは、がん産業の利益を破壊する可能性がある。

話がそれてしまった

マリクが打ち破る他の神話についても見てみよう。「日光は体に悪い。なぜなら、がんのリスクを高めるからだ。一方、日焼け止めは体に良い。なぜなら、がんのリスクを低減させるからだ」

間違いだ。全く逆である。第2版では、マリク博士は複数の研究結果を基に、日光がメラノーマのリスクを低減し、生存率を向上させる一方で、日焼け止めは逆効果であることを説得力を持って示している。

私の友人であり同僚でもある人物が、平均生存期間12.7カ月の深刻な脳腫瘍である膠芽腫を発症したとき、私は医学文献を徹底的に調べ、転用薬を見つけた。2020年に、がんに対する転用薬に関する膨大な証拠を含む私の調査結果をまとめた著書『Surviving Cancer COVID-19 and Disease: The Repurposed Drug Revolution（がん、COVID-19、疾患を乗り越える：転用薬革命）』を出版した後、私の友人は、米国ケア腫瘍クリニックを通じて、アトルバスタチン、メベンダゾール、メトホルミン、ドキシサイクリンの4種類の転用薬を治療計画に追加し、約46カ月間生存した。これは、予想の4倍近い期間である。

家族はこれに感謝していた。しかし、私たちは皆、もっと長生きできることを期待していた。そして、最終的に亡くなったとき、最も大きな役割を果たしたのは放射線障害であり、がんではなかった。トーマス・セイフリード博士は、グリオブラストーマに関するインタビューで、同じ問題に気づいていた。セイフリード博士は、脳は決して放射線を照射すべきではないと説明している。

2020年にこの情報を入手できていればよかったのに。その頃には、セイフライド博士やマリク博士の癌に関する知識が必要だった。私の友人はもっとうまく対処でき、もっと長く生きられたはずだ。

プロプラノロールの話に移ろう。マリク博士は、ビタミンD3に次いで、これを証拠に基づく支持の第2位に挙げている。なぜだろうか？この本はプロプラノロールの技術的かつ詳細な抗癌経路をすべて網羅している。しかし、要点をまとめると次のようになる。

プロプラノロールは、カテコールアミンの作用を遮断するβ遮断薬である。カテコールアミンはノルエピネフリンやエピネフリンなどの総称で、ストレスに遭遇すると放出される。ストレスはがんを発症する可能性を高める。そのため、カテコールアミンを遮断することで、プロプラノロールはがんを発症するリスクを低減する。しかし、このβ遮断薬の重要な特性は、転移を抑制することである。

この点が、マリク医師が近刊の著書で最も強調したい部分のひとつである。転用された3種類の薬剤は、がん手術を受ける患者の転移予防効果をもたらす可能性がある。その薬剤とは、セレコキシブ、シメチジン、プロプラノロールである。マリク医師は、これらの組み合わせは相乗効果をもたらす可能性があると書いている。

ポール・マリク博士は、がんにおける転用薬の科学を世界トップレベルにまで高めた。PubMedで1200回以上引用されている『Cancer Care』第1版は、博士論文にふさわしい内容である。マリク博士は、この新版で1300回以上引用されており、新たな博士号を取得した。米国で最も多くの論文を発表している集中治療専門医は、がんの予防と治療における転用薬に関する最も信頼性の高い科学的見解を提示する人物となった。

また、個人的な意見を述べさせていただくと、マリク博士と話をするのは楽しい冒険である。南アフリカ訛りで、まるで人工知能のような専門知識ではあるが、彼と話をするのは親友と話をするようなものである。私が知る限り、彼は知性、思いやり、謙虚さという最も素晴らしい組み合わせを備えている。

マリク博士の『Cancer Care』第1版および第2版は、世界が癌と向き合う方法を大きく変えるだろう。

ジャスティス・R・ホープ医師

カリフォルニア州レディング

2024年5月

序文

ポール・マリク医師

「どのような病気であるかを知るよりも、どのような人物が病気であるかを知る方が重要である」

ヒポクラテス（紀元前460年～370年）

「助ける力があるとき、私たちはそうする義務がある」

ミルコ・ベルヤンスキー（1923-1998）

何年も前、私がまだ髪の毛がふさふさしていた頃、そしてまだ誰もがコロナウイルス感染症（COVID-19）に目を向けていなかった頃、私は病院で最も一般的な死因のひとつである医療性敗血症の治療法を開発したことで知られるようになった。医療性敗血症は、この国だけでも毎日約1,000人の命を奪っている。私の「カクテル」は、安全で安価、入手も容易な3種類の薬剤を組み合わせたもので、敗血症の治療に転用できるものだった。ビタミンC、ヒドロコルチゾン、チアミンの3種類を患者に投与すると、たいていの場合、数時間以内に容態が好転した。(1)

薬剤の転用は何も目新しいことではない。米国では処方箋の約30%が適応外使用のために発行されている。(2) 新薬を市場に投入するには数十年を要し、数十億ドルもの費用がかかるが、既存の認可済み薬は、安全で手頃な価格で効果的な治療法として短期間で再位置づけが可能である。

私たちは、転用薬、ビタミン、サプリメント、生活習慣の改善を、過去数年にわたってCOVID、Long-COVID、コロナワクチンによる合併症の治療に用いて、大きな成功を収めてきた。(3) 上記の症状に対するプロトコルの研究と開発を進める中で、膨大な量の情報を読み始め、興味深いパターンが浮かび上がってきた。私は、転用薬が断続的断食のような驚くべき非薬物療法とともに、がん治療において果たし得る潜在的な役割について調査することになった。そうする中で、かつて私が理解していたがんの原因や治療法の多くが誤っていたか、少なくとも見当違いであったことを学んだ。

この文書をまとめるにあたり、私は数千時間を費やし、1800以上の査読済み論文を読み、数十人の医師や専門家と協議した。私は、がんの治療法を発見したわけでも、転用された薬剤をがん治療に用いることを初めて提案したわけでもないことを明確にしておきたい。(4-7) 私が提供したいのは、従来の癌治療の限界を補う、よく研究された情報の集積所である。私は、がん患者をケアする医療従事者の方々が視野を広げ、患者の治療結果を改善できる可能性のある、科学的に有効性が裏付けられた、すぐに利用できる介入策について創造的に考えるよう促したいと考えている。

私はもはや直接患者を診ることはないが、ヒポクラテスの誓いによって「まず害をなすことなかれ」という誓いを永遠に守らねばならない。私は、この目的のために、この情報集大成を最新の貢献として提供する。

第2版への序文

本書の第1版で概説した基本的な概念と治療アプローチは変更されていない。しかし、多くの概念が洗練され、拡大されている。また、リストには多くの追加の転用薬が追加されている。最も重要なのは、新たに得られた臨床情報に基づき、推奨される転用薬のリストの層別化が変更されたことである。これは動的なプロセスであり、今後の更新でこのリストが変更される可能性が高い。

一般的な略語の用語集

• AKT：プロテインキナーゼB（PKBまたはAkt）
• ALA：α-リノレン酸
• AMPK：アデノシン一リン酸活性化キナーゼ
• ARG-1：アルギナーゼ1
• BRACA1：乳がん遺伝子1
• BAX/BAK：アポトーシスタンパク質のBcl-2ファミリーに属するタンパク質
• CCR6：ケモカイン受容体6
• CSC：癌幹細胞
• CI:信頼区間
• CGM：持続血糖測定器
• COX：シクロオキシゲナーゼ
• DC：樹状細胞
• FOXO1：フォークヘッドボックスO1
• EGFR：上皮成長因子
• EGCG：エピガロカテキンガレート
• ERKs：細胞外シグナル調節キナーゼ
• FGF：線維芽細胞成長因子
• GI：グリセミック指数
• GTCs: 緑茶カテキン
• GDH: グルタミン酸脱水素酵素
• HDL: 高比重リポタンパク質
• HIF: 低酸素誘導因子
• HR: ハザード比 HK2-ヘキソキナーゼ-2
• HSP: 熱ショックタンパク質
• Hh: ヘッジホッグ経路
• HER2: ヒト上皮増殖因子受容体2
• IGF-1: インスリン様成長因子1
• IκBα：核因子カッパBの阻害因子
• INF：インターフェロン
• 試験管内試験：試験管内または培養皿内で行われる
• 生体内試験：生体内で行われる
• GH：成長ホルモン
• IL：インターロイキン
• JAK2：ヤヌスキナーゼ2
• JNK：c-Jun N末端キナーゼ
• MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
• MAMs：転移関連マクロファージ
• MDSC：骨髄由来幹細胞
• MMPs：マトリックスメタロプロテアーゼ
• mTOR:哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
• NAD：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
• NF-κB：核因子カッパベータ
• NOS：一酸化窒素合成酵素
• NK細胞：ナチュラルキラー細胞
• NSAID：非ステロイド性抗炎症薬
• Nrf2：核因子E2関連因子2
• OR:オッズ比
• PDE5阻害薬：ホスホジエステラーゼ5阻害薬
• PD-1/PD-1L：プログラム細胞死タンパク質1/リガンド
• PI3K：ホスホイノシチド3-キナーゼシグナル伝達経路
• PGE2：プロスタグランジンE2
• RCT：ランダム化比較試験
• REM：急速眼球運動
• ROS：活性酸素種
• ReDO：がん領域における薬剤の転用
• RFS：無再発生存
• RR：相対リスク
• STAT3：シグナル伝達兼転写活性因子3
• TAM：腫瘍関連マクロファージ
• TGF：形質転換成長因子
• TG：トリグリセリド
• TME：腫瘍微小環境
• TCR：T細胞受容体
• TLR：Toll様受容体
• TCGA：The Cancer Genome Atlas Program
• TNF：腫瘍壊死因子
• TRAIL：腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド
• Tregs：T-regulatory細胞
• USPSTF：U.S. Preventive Services Taskforce
• UV：紫外線
• VDAC：電圧依存性アニオンチャネル
• VCAM1：血管細胞接着分子1
• VEGF：血管内皮増殖因子
• WNT：WNTシグナル伝達経路

第1章 はじめに

私たちは、がん患者の管理における統合的アプローチを強く支持する。統合腫瘍学の特徴については、患者（および多くの医療従事者）の間で多くの混乱が生じている。さらに、補完代替医療（CAM）戦略は従来の医療パラダイムの範疇外にあるが、それらは全く異なったものであり、別個に考慮されるべきである。CAMの使用は腫瘍学の現場では頻繁に見られ、診断後にCAMを使用したと報告したがん患者はほぼ半数に上り、積極的な化学療法や放射線治療を受けている患者では91%にも達している。(8, 9) したがって、補完療法と代替療法の区別を患者と見直すことが不可欠であり、腫瘍医は患者とその家族と偏見のない率直な話し合いを行い、CAMの潜在的なリスクと利益を理解し、オープンで包括的な話し合いを促進することが重要である。これにより、補完療法（代替療法ではない）を従来のケアに安全に統合し、患者と医療提供者の知識共有を促進できる可能性がある。(10)

統合腫瘍学とその他の患者ケアモデル

統合腫瘍学。「真の統合腫瘍医」によるケアの提供は、がん患者にとって望ましいケアモデルである。統合腫瘍医は、正統派医学（腫瘍学）と統合医療（補完医療）の両方の資格・認定を受けている。イスラエル、ドイツ、スイス、インド、その他のアジア諸国を含む多くの国々では、ほとんどの腫瘍医は二重の訓練を受けており、統合腫瘍医として機能している。これは、ほとんどの腫瘍医が伝統的な正統派のアプローチに従っている米国、オーストラリア、および一部のヨーロッパ諸国とは異なる。

統合腫瘍医は、多種多様なツール（治療オプション）をツールボックスに備えており、各患者に個別でユニークな治療計画を策定する。統合医療医と患者は協力して統合医療計画を立案し、「両方の長所」を取り入れる。これは、化学療法剤や放射線療法と補完医療の併用、あるいは補完医療のみの使用を必要とする場合がある。患者は、共同意思決定モデルに基づいて治療計画に参加する。患者の文化的信念に沿った、非批判的な患者と医師間のオープンなコミュニケーションが行われる。

統合腫瘍学は、統合ケアモデルに専心する医療従事者による多分野にわたるチームを必要とする。ケアの主な焦点は、患者の生活の質であり、a) 症状、不安、痛みの緩和、b) 睡眠の質、c) 栄養、d) 栄養補助食品/ハーブおよび転用薬、e) 生活様式の変化に重点が置かれる。統合腫瘍学は、科学的厳密性の範囲内で従来の医療を補完する。統合医療は、科学的メソッドに従って実施される厳密な研究に基づくことを目指している。統合腫瘍学は実用的な研究に重点を置いており、実用的な試験では、適用性と一般性を最大限に高めるために、日常的な臨床環境の全領域で介入を試みる。このような実用的な試験では、多様な統合的アプローチが可能となり、個別化され、患者中心の成果が得られる。「正統派」の腫瘍医によるケアを受けている国の患者は、統合医療を専門とするプライマリケア医に相談すべきである。

補完医療。 補完医療は、伝統的な正統派の医学の範囲内では考慮されない技術を含むが、科学的根拠があり、正統派以外の医療従事者によってしばしば実践されている。 補完的アプローチの例としては、漢方薬、太極拳、ヨガ、鍼治療、マッサージ療法、脊椎操作、芸術療法、音楽療法、マインドフルネスに基づくストレス低減法などがある。 補完医療は伝統的な正統派の医療を補完するものであり、伝統的な医師によって適用される場合、統合医療と呼ばれる。

代替医療。代替医療は、従来の医療に代わるものとして用いられる（代替として）。代替医療は科学的根拠に基づくものではない。代替医療とは、生物学的な妥当性、検証可能性、再現可能性、または有効性の証拠に欠けるにもかかわらず、医療による治癒効果を目的とするあらゆる行為を指す。科学的根拠のある治療法を、責任を持って倫理的な臨床試験によって検証し、効果があるかないかの再現可能な証拠を提示する、正統派の統合医療とは異なり、代替療法は医学の範疇にはなく、科学的根拠に基づくものではない。その代わりに、証言、逸話、宗教、伝統、迷信、超自然的な「エネルギー」の信仰、疑似科学に依存している。代替療法の中には、人体の仕組みに関する確立された科学と矛盾する理論に基づいているものもある。

がんが社会に与える影響

がんは、毎年1,000万人以上が死亡するという深刻な影響を人々の生活に与える世界的な脅威である。2023年には、約200万人のアメリカ人ががんと診断され、約609,820人が死亡した（表1参照）。(11)

がんは米国における死因の第2位であり、心臓病に次いで多い。米国で新たにがんと診断された患者の少なくとも42%は、喫煙が原因のがん患者の19%を含め、過体重、アルコール摂取、栄養不良、運動不足の組み合わせが原因で発症した可能性がある。 (11)

さらに、社会の「化学物質化」により、人間は日々数多くの発癌物質にさらされている。 (12) これらの環境発癌物質が癌のリスク増加に寄与している可能性は高いが、その影響を定量化することは困難である。

がんおよび転用薬に関する著書を持つ「ジャスタス・ホープ」というペンネームの医師は、がんになる人のほぼ全員が少なくとも1つの共通のリスク要因を持っていると述べている。 それには、喫煙（40%）、インスリン抵抗性（40%）、ウイルス（10%）、家族性腺腫性ポリポージス、BRCA変異などの遺伝性がん（10%）などが含まれる。 (13)

興味深いことに、がんとの関連性が最も高いのは、太り過ぎや肥満ではなく、インスリン抵抗性の存在である。 (13) さらに、インスリン抵抗性とTG/HDL比の上昇（コレステロール値の指標）を伴う患者は、心臓疾患やアルツハイマー病だけでなく、がんのリスクも高まる。 (13, 14)

現在の癌治療は非常に複雑で、複数の治療法（図2参照）に基づいているが、その多くは極めて高額で、効果（生活の質や5年生存率の観点から）は限定的であり、また、毒性も高い。米国国立癌研究所は、2020年の米国における癌関連の医療費は2089億ドルに上ると推定しているが、これは個々の薬剤の費用が増加していることを考えると、明らかに過小評価である。(11)

2000年には、売上高が10億ドルを超えた抗がん剤はわずか2種類であった。それからわずか10年で、売上高トップ10の抗がん剤はそれぞれ10億ドルを超えた。2010年には、米国では10人の腫瘍医に対して3人の抗がん剤の営業担当者がいた。がんは、大きなビジネスなのだ。 (15) 患者とその家族は、がん治療の結果として、極度の経済的負担と苦痛に頻繁に直面する。これは「経済的毒性」として知られている。 (16)

肺、乳房、大腸、前立腺、膵臓など一般的ながんの治療に莫大な費用が費やされているにもかかわらず、年齢調整死亡率は1930年以降、驚くほど安定しているか、あるいは増加さえしている。(11) 心臓病の予防と治療の改善に比べ、がんによる死亡率は過去30年間、ほぼ変化していない。 (17)

Morgan et al.は、1992年から1997年の間に収集された22の最も一般的な悪性腫瘍に関するデータに基づき、成人における治癒的および補助的細胞毒性化学療法の5年生存率への全体的な寄与は、オーストラリアでは2.3%、米国では2. 米国におけるより最近のデータでは、過去25年間（1995年から2018）で、がんの5年生存率は63%から68%に増加したに過ぎないことが示されている。Ladanie らによると、過去15年間における新しい癌治療による全生存率の改善はわずか2.4カ月であることが示されている。(19) Del Paggio らによる研究では、過去30年間に3.4カ月の改善が報告されている。(20)

このデータは、がん治療に数十億ドルが費やされているにもかかわらず、「従来の」アプローチがほとんど失敗していることを示唆している。代替療法、より安価で、より毒性が少なく、より効果的な治療法が早急に必要とされている。

第2章 がんとは何か：その病原的原因の理解

医学の基本原則は、病気を治療するには、その病気を理解する必要があるということである。がんは、簡単に言えば、制御不能な細胞増殖と分裂による病気であり、がんを抑制するさまざまな自然のプロセスが部分的に、あるいは完全に機能しなくなった状態である。

従来の理論では、がんは遺伝子変異および/またはゲノム不安定性によって引き起こされ、以下の6つの「古典的」生物学的特性を持つ細胞集団を駆動すると考えられている。

1. 持続的増殖シグナル
2. 成長抑制因子からの回避
3. 細胞死（アポトーシス）からの抵抗
4. 複製による不死化
5. 血管新生の誘導
6. 浸潤および転移を活性化する

これらの「がんの特徴」を解明したHanahanとWeinbergは、すべての癌細胞における最も重要かつ普遍的な発見である、すなわち、好気的解糖による癌細胞の代謝リプログラミング（いわゆる「ワールブルグ効果」）を除外した。(22) （23, 24）

従来の考え方では、がんは特定の細胞における特定の突然変異によって生じると考えられており、その細胞は患者の「がんゲノム」の特徴を示す。DNA損傷の感知と修復に関与するゲノムの「管理者」または「保護者」の損失が、腫瘍細胞の突然変異率の増加を説明するものとして提案されている。これらの管理者システムの損失によりゲノムの不安定性が起こり、前がん細胞ががんの6つの本質的な特徴に到達することが可能になる。

ヒトゲノム計画をモデルとした癌ゲノムアトラスプログラム（TCGA）は、一般的な癌の特異的突然変異を特定しようとする試みであった。 (25) TCGAは、ほとんどの種類の癌を網羅する4,645の全ゲノム配列および19,184のエクソーム配列から得られた84,729,690の体細胞変異を使用して、突然変異シグネチャーを評価した。(26, 27) この大規模プロジェクトの調査結果は、がんの突然変異理論に深刻な疑問を投げかけている。

TCGAは、49の1塩基置換、11の2塩基置換、4つのクラスター化された塩基置換、および17の小規模な挿入・欠失シグネチャーを特定した。しかし、特定の癌に特徴的な特定の突然変異は見られなかった（CMLとフィラデルフィア染色体は例外）。多くの腫瘍では突然変異は見られず、同じ細胞型の腫瘍間（腫瘍間異質性）および同じ腫瘍内（腫瘍内異質性）で突然変異に著しい異質性が認められた。 (7) 髄芽腫などの小児腫瘍では、ドライバー遺伝子の数は少なかった（0～2）。膵臓がん、大腸がん、乳がん、脳腫瘍などの一般的な成人のがんでは、変異したドライバー遺伝子の数は3～6個であることが多いが、ドライバー変異が1つまたは2つしかない腫瘍もいくつか存在する。がんは主要遺伝子の変異のみによって引き起こされるという考え方は、もはや維持することが難しくなっている。 (7) 矛盾はあまりにも多く、顕著である。

別の理論：癌は代謝疾患である

トラヴィス・クリストファーソンは著書『真実の誤り』の中で、次のように述べている。

「どの研究者が、単一の突然変異、あるいは突然変異の組み合わせを指摘して、それだけが癌の原因であると自信を持って言えるだろうか。また、研究者が突然変異によって機能不全に陥った一連の細胞システムを指摘して、同じことを自信を持って主張できるだろうか」 (7)

2009年のニューヨーク・タイムズ紙の社説で、「DNAの父」として知られるノーベル賞受賞者ジェームズ・ワトソンは、「私たちは、がんの背後にある遺伝的指示の解読から、がん細胞内の化学反応の理解へと、研究の主眼を移さなければならないかもしれない」と提案した。

悪性変異の根底には非常に特異的なプロセスがあるが、放射線、化学物質、ウイルス、炎症など、多くの非特異的な影響が病気を引き起こす可能性がある。実際、環境中のほとんどの刺激物質に長期間さらされると、がんを引き起こす可能性がある。非常に特異的なプロセスが非常に非特異的な方法で開始される可能性があることは、セント・ジョルジによって「発がんのパラドックス」と考えられた。このパラドックスは、現在でもほとんど解決されていない。

それでも、遺伝子変異と遺伝的不安定性の概念は、ほとんどの従来の癌治療の基礎となっている。製薬会社と医療機関は、この概念を広め、非常に高価で有毒な化学療法薬の使用を促進してきた。前述の通り、癌は製薬業界にとって利益をもたらすものなのだ。癌を治すことが目的なのではない。

遺伝子変異説が完全に正しいものではないことを示す証拠は数多くある。トーマス・セイフリード博士は、がんは主として遺伝性疾患というよりも代謝性疾患であるという説得力のある論拠を提示している。(30, 31) 博士の仮説の根底にある考えは、がんはミトコンドリアの障害による酸化的リン酸化とエネルギー生産の障害であり、ゲノム異常はエネルギー生産と細胞代謝の障害による二次的なものであるというものである。セイフリード博士は、ミトコンドリア機能とエネルギー生産の障害はあらゆるがんに共通していることを明確に示している。(30, 31)がんを主に代謝疾患と捉える見解は、がんの管理と予防のアプローチに劇的な影響を与えるだろう。しかし、遺伝的不安定性とミトコンドリア機能不全の間には、非常に複雑な双方向の関係があることは明らかである。

がんが代謝疾患であるという考えは、1927年にオットー・ワールブルクによって初めて指摘された。ワールブルクは、その発見により1931年にノーベル医学・生理学賞を受賞している。(23, 24) ワールブルク博士は、がん細胞は好気的解糖（グルコースの乳酸への分解）に依存しており、酸化的リン酸化は損なわれている（ミトコンドリア内のクエン酸回路にピルビン酸は入らない）と報告した。 (23, 24) 簡単に言えば、これはがんがグルコースを栄養源としていることを意味する。

正常な分化細胞は、細胞プロセスに必要なエネルギーを生成する際に主にミトコンドリアの酸化的燐酸化に依存しているが、ほとんどの癌細胞は、好気的解糖に依存している。この現象は「ワールブルグ効果」と呼ばれている。(32) ワールブルグ博士は、不可逆的な呼吸障害が癌の主な原因であると提唱した。癌細胞における好気的解糖は、酸素の存在下でグルコースの取り込みが増加し、乳酸が生成されることを伴う。(30)

腫瘍代謝に関する広範な研究の後、ワールブルク博士は次のように述べた。「がんは、他のあらゆる病気よりも、無数の二次的要因がある。しかし、がんにも、主要な原因が一つある。簡単にまとめると、がんの主要な原因は、正常な体細胞における酸素呼吸が糖の発酵に置き換わることである」 (23, 24)

この代謝表現型は、標識グルコースアナログを用いた腫瘍画像診断の基礎であり、がんの検出と管理のための重要な診断ツールとなっている。解糖系の遺伝子は、調査された大半のがんにおいて過剰発現している。 (30) 多数の研究が、腫瘍のミトコンドリアは構造的および機能的に異常であり、正常なレベルのエネルギーを生成できないことを示している。(33-38) さらに、ミトコンドリアの機能障害は、主に RTG 反応（ミトコンドリアストレスシグナル）を介して作用し、腫瘍細胞の突然変異誘発表現型の根底にあるという説得力のある証拠がある。 (39-43) ミトコンドリア機能の低下は、腫瘍抑制遺伝子や癌遺伝子に異常を誘発する可能性がある。

正常細胞の核を除去した細胞の細胞質を腫瘍細胞と融合させてキメラ細胞を形成すると、腫瘍形成性が抑制されることがよく知られており、正常なミトコンドリアが腫瘍形成性の表現型を抑制できることが示唆される。(44, 45) Singh 氏とその共同研究者らは、ミトコンドリアが欠損した細胞（rho0細胞）に野生型ミトコンドリアを外因的に導入すると、多機能タンパク質APE1の発現異常と腫瘍形成形質が逆転することを示し、腫瘍形成性の抑制におけるミトコンドリアの役割に関するさらなる証拠を提示した。(46) また、がん細胞の核を正常な細胞質に移植すると、誘導された組織の細胞には腫瘍に関連するゲノムの欠陥が残っているにもかかわらず、正常な組織が形成されることがよく知られている。 (47, 48)

ウイルスは、一部のがんの原因として長い間認識されてきた。興味深いことに、いくつかの発がん性ウイルスはミトコンドリアに局在したり、ミトコンドリアに蓄積したりする。ウイルスによるミトコンドリア機能の変化は、エネルギー代謝を混乱させ、その結果、腫瘍抑制遺伝子や癌遺伝子の発現を徐々に変化させる可能性がある。ミトコンドリアの機能に影響を与える可能性があるウイルスには、エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）のほか、SARS-CoV-2がある。 (49-51)

細胞が癌化するのを防ぐ第一の防御策はアポトーシスである。アポトーシス経路はアポトーシス抑制因子によって抑制されている。この2つのシステムはバランスを保って機能しており、どちらか一方が優勢になると、細胞はアポトーシスするか、アポトーシスシグナルに抵抗するようになる。癌治療における代謝アプローチはアポトーシス経路を促進する。

ミトコンドリアおよびミトコンドリア関連膜における超微細構造異常に加え、酸化的リン酸化（OxPhos）に寄与するクリステに富むリン脂質であるカルジオリピンの正常な含有量または組成を持つ癌細胞は発見されていない。カルジオリピンは、クリステの超微細構造に直接的に関連する電子伝達系（ETC）超複合体の正常な機能に不可欠であることが認められている。 (52) このようなミトコンドリアの構造および機能における異常が報告されているほか、ミトコンドリアの機能を変化させる遺伝子異常も多くのがんで認められている。 多くのがんで認められる。p53 突然変異は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害する可能性がある。網膜芽細胞腫の腫瘍抑制タンパク質であるRbは、ミトコンドリアの量と酸化的リン酸化機能の異常と関連している。 (52) 構造的異常であれ機能的異常であれ、ミトコンドリアの異常がない癌はほとんどないと思われる。酸化的リン酸化の非効率性が癌の代謝上の特徴である。腫瘍細胞が浸潤するために大量のATP/ADP比を必要とするため、酸化的リン酸化の非効率性を補うためにATP合成の代替システムが存在しなければならない。細胞質（解糖）およびミトコンドリア基質レベルリン酸化（SLP）に依存することで、好気的または嫌気的増殖環境のいずれにおいても、腫瘍細胞の増殖と浸潤に必要なATPと代謝の構成要素の両方が供給される。 (52)

酸素消費によるATP合成を行う細胞は、低酸素状態下やシアン化物処理により速やかに死滅する。多くの癌細胞はシアン化物処理や低酸素状態下でも生存できるため、これらの細胞におけるATP合成は酸化的リン酸化以外のソースによるものでなければならない。(52) ほとんどの癌に見られるゲノムの不安定性とランダムな体細胞変異は、主に活性酸素の産生と酸化的リン酸化の機能不全による二次的な現象として生じる。

1950年代以降、腫瘍の増殖と生存には大量のグルタミンが必要であることが認識されている（そのため、ほとんどの培養液にグルタミンが含まれている）。高親和性グルタミン輸送体Slc1a5（ASCT2）は、多形性膠芽腫（GBM）を含む複数の種類のがんで発現が上昇しており、グルタミンの純吸収を媒介していることが示唆されている。(53) それから数十年後、グルタミンが、GBMを含む腫瘍細胞の主要なエネルギー源であることが認識されるようになった。（30, 31, 52-55）正常細胞では、グルタミンとグルタミン酸の相互変換は双方向であり、グルタミン合成酵素がグルタミンの形成を触媒する。しかし、腫瘍ではグルタミナーゼの過剰発現とグルタミン合成酵素の抑制により、グルタミン酸への前向き反応が促進される。グルタミナーゼの活性は、生体内での腫瘍の成長率とよく相関している。グルタミンは、ヌクレオチドやNEAAの合成に必要な窒素を供給するだけでなく、クエン酸回路における基質レベルのリン酸化によるATP合成の前駆体となるα-ケトグルタル酸も供給する。

癌細胞のミトコンドリアネットワークに異常があると酸化的リン酸化の効率が低下するため、細胞はATP合成にSLPをより多く利用せざるを得なくなる。コハク酸-CoA リガーゼ（SUCL）は、ミトコンドリアマトリックス酵素であり、コハク酸-CoA. Pを CoA-SH、コハク酸、および ATPに変換する触媒作用を持つ。 注目すべきは、SUCLが、ATP 形成に向かって進行する場合は「ミトコンドリア基質レベルのリン酸化」（mSLP）と呼ばれ、酸素が存在しない場合でも高エネルギーリン酸を生成できるプロセスである。mSLPによるエネルギー生成は、いくつかの代謝経路において極めて重要であり、癌細胞におけるOx-Phosによる非効率的なエネルギー生産を補う可能性がある。グルタミナーゼ経路は、グルタミン→グルタミン酸→α-ケトグルタル酸→コエンザイムA→コハク酸の順に代謝されることで、高エネルギーリン酸の生成をサポートする。 (30, 31, 52-55) グルタミンは、長年にわたり腫瘍細胞の増殖に不可欠な代謝物であると考えられてきた。グルタミナーゼは、グルタミン酸をアミノ酸から生成する酵素であり、生成されたグルタミン酸はTCAサイクルに供給される。

Chen et al.は、酸化的リン酸化の部分的欠陥を持つ細胞では、グルタミンの利用が一般的な特徴であることを示した。これは、影響を受ける酸化的リン酸化複合体の種類に関係なく見られる。酸化的リン酸化の非効率性は、がん細胞のグルタミン依存症の主な要因である可能性がある。グルタミンによってサポートされるmSLPは、低酸素または正常酸素の増殖環境のいずれにおいても酸化的リン酸化の欠損を補うことができる。

腫瘍細胞のすべてではないにしても、そのほとんどがグルコースとグルタミンに依存して増殖していることはよく知られている。グルタミン以外のアミノ酸もmSLPを介してエネルギーを供給できるが、グルタミンは、コエンザイムAのサクシニル体を生成するために必要な代謝変換にエネルギーを消費する必要のない唯一のアミノ酸である。 (52)

グルタミンが駆動するグルタミノリシス経路におけるミトコンドリア基質レベルのリン酸化（mSLP）は、TCAサイクルにおけるコハク酸-CoAリガーゼ反応によって裏付けられており、酸化的リン酸化と解糖の両方によるATP合成の低下を部分的に補うことができる。酸化的リン酸化の長期にわたる不十分な状態が、高まった解糖および補助的なmSLPの完全な機能と結びつくと、細胞は制御不能な増殖という既定の状態に入り、その結果、脱分化およびアポトーシス抵抗性、すなわち癌を引き起こすことになる。 (52) グルコースとグルタミンの同時制限は、癌の管理のための治療戦略を提供する。

インスリンと癌

インスリン、インスリン様成長因子-1（IGF-1）、ホスホイノシタイド3-キナーゼ（PI3K）、mTORは栄養素センサーであり、癌の発生と増殖に関連する細胞増殖因子である。(58) 確立された癌のリスク因子には、肥満、運動不足、高インスリン血症とインスリン抵抗性を特徴とする2型糖尿病がある。(59) 血中インスリンおよびCペプチド（インスリン抵抗性および長期的なインスリン分泌のマーカー）の増加も、がんのリスク増加と関連している。高インスリン血症とがんの関連性は、インスリン反応を高める食事は腫瘍の成長を促進する可能性があることを示唆している。最近の研究では、高血糖負荷の食事は、ステージIIIの大腸がん患者における再発および死亡のリスク増加と関連していることが示された。(60) Yuan 氏らは、結腸直腸がんと診断された2つの大規模前向きコホート研究の患者2006人を対象に、診断後の食事によるインスリンスコアと生存率との関連性を調査した。(59) インスリンスコアは、さまざまな食品の食後インスリン反応を定量化するために開発された。Yuan らによる研究では、食事性インスリン負荷の最高五分位群と最低五分位群を比較した結腸直腸がん特異的死亡率の調整HRは1.82（95% CI:1.20–2.75、p=0.006）であった。

発がん物質

発がん物質やその他の環境因子は、がんの発生と強く関連している。これらの因子は、おそらく慢性的な細胞損傷やミトコンドリアの損傷によるものである。表3を参照。

COVID-19、スパイクプロテイン、そして「ターボがん」

公表された症例報告やソーシャルメディアの報告によると、特にCOVID-19のmRNAワクチン接種後にスパイクプロテインに曝露すると、「ターボがん」と関連していることが報告されている。(61-63) これには、悪性度が高い新しいがん、特に若年患者やまれな細胞型/部位のがん、寛解後の患者における腫瘍の再発が含まれる。また、Long-COVID-19は、回復した患者ががんを発症しやすくし、がんの進行を加速させる可能性があることも示唆されている。(64) 米国防総省の医療疫学データベース（DMED）(65) は、軍隊におけるCOVID-19 mRNAワクチン接種後の悪性新生物の664%増加を報告している（このデータは誤って削除された）。この情報は、多くの癌、特に乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、腎臓癌に対して強い「安全性シグナル」を示しているVAERSデータベースの分析によって裏付けられている。(66) 米国における15～44歳の癌による死亡率の傾向（ICDコードC00-D48）は、2020年（1.7%）から上昇し始め、2021年（5.6%）と2022年（7.9%）に大幅に加速した。(67) 同様の傾向は英国でも報告されている。(68) この傾向は2023年と2024年にも続いている可能性が高い。がんは主に高齢者の疾患であるため、この若い患者集団におけるがんによる死亡の増加は憂慮すべきである。最近の日本の研究では、がん全体および白血病、卵巣がん、前立腺がん、口腔咽頭がん、膵臓がん、乳がんといった特定のがん種における年齢調整死亡率が大幅に増加していることが示されている。(69) この研究では、第1回および第2回のワクチン接種の大規模接種後、2021年に一部の癌による死亡率の増加が観察され、第3回接種の大規模接種後、2022年に全癌による死亡率の著しい増加が観察された。「接種」回数の増加に伴うがんリスクの増加は、免疫学的刷り込み（抗原性シンドローム）によって引き起こされる可能性が高い免疫抑制の増加と関連している可能性がある。(70, 71) さらに、ワクチン接種回数が増えると、スパイクプロテインの全身毒性（スパイク病）も増加する。(72)

SARS-CoV-2は、中心的な代謝経路を調節したり、ゲノムの完全性メカニズムを妨害したりすることで、正常な細胞を癌細胞に変え、その結果、アポトーシス機構を阻害したり、細胞増殖を促進したりすることが示唆されている。 (64, 73) 免疫監視が損なわれたCD8+細胞の減少がターボ癌の主な要因となっている可能性が高い。これは、ワクチン接種シリーズの初回よりもむしろ「ブースター」を繰り返した後にターボ癌が爆発的に増加したことを説明できるかもしれない。AnguesとBustosは、COVID mRNAワクチン接種に関連する癌リスクの増加を説明するために、マルチヒット仮説を提唱している。(74) SARS-CoV-2および/またはスパイクプロテインが腫瘍形成の増加につながる特定の病態機序は十分に研究されていないが、いくつかの可能性のある機序が存在する。スパイクプロテインはミトコンドリアを損傷し、ミトコンドリアの機能を変化させる。これは、がん細胞の発生と増殖において中心的な役割を果たしている可能性がある。(75-78) SARS-CoV-2は、自然免疫と獲得免疫の制御異常を引き起こす。CD8+細胞とナチュラルキラー細胞の枯渇は、免疫監視を低下させ、腫瘍微小環境を変化させて腫瘍の増殖と転移を促進する。(79) 網膜芽細胞腫タンパク質（pRB）は、細胞が分裂する準備ができるまで細胞周期を阻害することで過剰な細胞増殖を防ぐ腫瘍抑制タンパク質である。コロナウイルスの非構造タンパク質15（Nsp15）は、pRBの核外輸送とユビキチン化を誘導し、プロテアソームを介した分解につながる。(80) SARS-CoV-2における2つ目の潜在的な発癌メカニズムとして、NSP 2とNsp3が媒介する腫瘍抑制タンパク質p53の分解が仮説として立てられている。 (81) SARS-CoV-2のオープンリーディングフレーム8（ORF8）タンパク質は、主要なオートファジーの貨物受容体であるp62と相互作用し、それによってオートファジーを阻害する。(82) Jiang らによると、スパイクプロテインは核に局在し、DNA 修復タンパク質の BRCA1 および 53BP1の損傷部位へのリクルートを阻害することで、DNA 損傷修復を阻害する。 (83) スパイクプロテインは、I 型 IFN シグナル伝達を阻害し、I 型 IFN シグナル伝達が、p53 およびさまざまなサイクリン依存性キナーゼ阻害因子のアップレギュレーションを介して細胞周期を停止させることで、がん細胞の増殖を抑制していることから、がんのリスクを高める。(84, 85) 代謝リプログラミングは SARS-CoV-2の特徴的な特徴であり、これは腫瘍形成に一役買っている可能性がある。代謝リプログラミングには、アミノ酸および脂質代謝、糖質代謝、エネルギー代謝、免疫関連経路が含まれる。(64) さらに最近では、COVID-19 ワクチンのバイアルから、サルウイルス 40 (SV40) DNA プラスミドが単離されたという報告がある（ソーシャルメディアによる報告）。SV40は発がん性ウイルスとして知られている。 (86) IgG4抗体は、繰り返しCOVID-19ワクチン接種を受けることで誘導される。 (87, 88) IgG4は、がんの免疫回避に不可欠な役割を果たしている。 (89, 90)

がん患者の場合、SARS-CoV-2/スパイクプロテインとの因果関係を立証することは困難かもしれない。しかし、腫瘍をスパイクプロテインで染色し、この因果関係を立証することは可能である。これらの「ターボ」がんは悪性度が高いことが多いため、本モノグラフで提供されるガイダンスを含め、積極的な治療が推奨される。

がんシグナル伝達経路

シグナル伝達経路は、細胞がさまざまな生理学的プロセスを制御し、外部刺激に応答する中枢システムである。通常、細胞はシグナルの受信、カスケード伝達、そして最終的には遺伝子発現を開始および/または抑制するための完全な制御メカニズムを備えているが、癌細胞ではシグナル伝達経路が通常過剰に活性化され、バランスが崩れている。本書で挙げられているほとんどすべての栄養補助食品および転用医薬品は、重要なシグナル伝達経路の複数のリンクを標的として制御することにより、シグナル伝達を促進および/または抑制することで抗発癌作用を発揮する。最も関連性の高い経路には以下が含まれる。

ヘキソキナーゼ-2（HK2）経路。1977年、Pete Pedersenはワールブルグ効果の原因となる代謝異常を分離した。すなわち、ヘキソキナーゼII（HK2）による正常ヘキソキナーゼの乗っ取りとそれに続く大量の過剰生産である。（7, 142）ヘキソキナーゼは細胞質における解糖の第一段階である。がん細胞は、ヘキソキナーゼ（HK2）の胚性型に切り替わり、細胞質からミトコンドリア外膜へと移動し、電圧依存性アニオンチャネル（VDAC）に結合する。 (143-145) VDACは外膜にある孔状の開口部で、ミトコンドリア内外への栄養素やシグナル分子の輸送に関与している。HK2は、ワールブルグ効果を示す癌細胞で発現する主要な結合型ヘキソキナーゼアイソフォームである。HK2がミトコンドリア外膜に局在することで、癌細胞の不死化、生成抑制からの脱出、および新たに合成されたATPへの優先的アクセスが可能となり、グルコースのリン酸化が促進される。(146) HK2がミトコンドリア外膜のVDACに結合すると、アポトーシス抵抗性の状態が作り出され、ATPがミトコンドリアから細胞質へとバイパスされ、解糖が促進される。HK2と結合すると、VDACゲートは「ロック」され、シトクロムcの放出が妨げられ、アポトーシスが阻止され、細胞は事実上不死化される。HK2を標的とするいくつかの薬剤は、酵素をミトコンドリア外膜から分離する。これには、3-ブロモピルビン酸、クルクミン、レスベラトロール、およびその誘導体であるpterostilbeneとquercetinが含まれる。

p53経路（腫瘍抑制経路）。(147) p53経路は、細胞のDNAの損傷やエラーを監視するセンサーキナーゼによって活性化される。損傷が検出されると、p53腫瘍抑制タンパク質の核局在因子がリン酸化され、細胞核への移行が可能となり、p21、p16、p15、p19の発現が開始される。これにより、細胞周期停止経路が活性化され、DNA修復が開始され、細胞分裂が阻止される。修復が失敗したと判断された場合、BAX、BAK、および/またはPUMAが発現し、ミトコンドリアカスパーゼカスケードを開始し、アポトーシスが開始される。

TGF-β経路 TGF-β経路は、細胞の成長、分化、およびアポトーシスを制御する上で重要な役割を果たしている。(148) TGF-βが細胞表面の受容体に結合すると、SMAD転写因子が活性化され、抗アポトーシス遺伝子が抑制され、アポトーシス促進遺伝子が活性化される。この経路は、異常細胞のアポトーシスを促進し、前癌細胞の増殖を抑制することで、腫瘍抑制因子として作用する。この経路に欠陥があると、細胞増殖が制御不能となり、癌が発生する可能性がある。

Wntシグナル伝達経路。Wnt/βカテニン経路は、幹細胞の再生や器官形成など、多くの重要な細胞機能に関与するタンパク質のファミリーである。Wntシグナル伝達経路は、細胞増殖と分化の制御に重要な役割を果たしている。(149) 通常の状態では、Wntシグナル伝達は細胞増殖とアポトーシスのバランスを維持し、健全な組織の成長を確保している。しかし、この経路が過剰または不適切に活性化されると、がんの発生につながる可能性がある。Wntの活性化は、乳がん、肺がん、および造血器悪性腫瘍で観察されており、腫瘍の再発の一因となっている。(150) Wnt経路はNotch経路およびソニックヘッジホッグ経路とクロストークしており、がんの治療介入に影響を及ぼす可能性がある。

Notchシグナル伝達経路。Notchシグナル伝達経路は、細胞分化、増殖、およびアポトーシスにおいて役割を果たすシグナル伝達メカニズムである。 (151) Notch受容体またはリガンドにおける突然変異などのNotch経路の障害は、細胞増殖および分化の不調につながり、がんの発生の一因となる可能性がある。 Notchシグナル伝達は結腸がんの発生において重要な役割を果たしており、Notch経路を標的とすることで結腸がんをさまざまな補助療法に対して感受性のあるものにすることができる可能性がある。 (152)

PI3K/AKTシグナル伝達経路。ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）シグナル伝達経路は、成長制御と糖代謝の両方に影響する。PI3K/AKTシグナル伝達経路の活性化は、細胞表面の成長因子受容体がリガンドと結合し、PI3Kの活性化が引き起こされることで起こる。 (153) 一度活性化されると、AKTはBADやFOXOなどのアポトーシス促進性タンパク質の活性をリン酸化し、阻害する。また、AKTはmTORC1を活性化し、mTORC1は細胞代謝を制御し、抗アポトーシス遺伝子Bcl-2およびBcl-xLの発現を刺激することで細胞の生存を促進する。

ヘッジホッグ経路ヘッジホッグ（Hh）は、発生過程において細胞間コミュニケーションに頻繁に使用される数少ないシグナル伝達経路のひとつである。 (154) Hhは、哺乳類のほとんどすべての器官の器官形成、および再生と恒常性維持に重要である。さらに、Hhシグナル伝達は多様なタイプのがんで阻害されている。メベンダゾールは、グリオーマ、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、および大腸がんで一般的であるヘッジホッグ経路の活性を低下させる。 (155)

インスリン様成長因子-1（IGF-1）経路。インスリン様成長因子-1（IGF-1）は主に肝臓で内分泌ホルモンとして産生されるほか、標的組織で傍分泌/自己分泌の形で産生される。IGF-1シグナル伝達は主に、インスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）という特定の受容体と結合することで媒介され、AKTシグナル伝達経路を活性化し、細胞増殖、増殖、プログラム細胞死の抑制につながる。血中IGF-1濃度の上昇は、多くの癌のリスク要因であることが証明されているが、IGF-1濃度の低下は癌発生率の低下と関連している。

がん免疫

炎症は免疫防御の重要な柱である。しかし、慢性炎症はがんの発生と進行の特徴であると考えられている。慢性炎症は、分子、細胞、および臓器レベルで複雑な変化を引き起こし、それによって腫瘍微小環境（TME）を変化させる可能性がある。がん細胞は、頻繁にいくつかの成長因子を分泌し、骨髄形成を刺激し、骨髄細胞をTMEに動員する（図3を参照）。(156, 157) したがって、さまざまな癌のTMEは、単球、マクロファージ、顆粒球、樹状細胞の高度な浸潤によって特徴づけられる。 TME内のほとんどの骨髄系細胞は未熟な状態で存在しているが、癌由来の成長因子は、これらの骨髄系細胞を、増殖、移動、および転移を促進し、癌細胞の生存と免疫回避を可能にすることで、発癌を支える細胞へと変化させる。したがって、アポトーシスの異常に加えて、がん患者は免疫異常を呈し、免疫システムががん細胞を異物として認識できなくなっている。以下の細胞は、TMEを変化させ、発がんを促進する上で主要な役割を果たしている。

骨髄由来幹細胞（MDSC）。 遠隔臓器における原発腫瘍細胞の定着は転移と呼ばれ、がんによる死亡の主な原因である。原発腫瘍の「根治的」切除にもかかわらず、多くの患者は診断時にすでに腫瘍細胞が散在している。原発腫瘍切除時に、がん患者の骨髄に腫瘍細胞が認められることがある。 (158) このような患者は、数ヶ月、数年、あるいは数十年後に明らかな転移を発症する可能性がある。 この潜伏期間中、がん細胞は増殖せず、静止状態または平衡状態を維持している。この状態は「がん休眠」として知られている。転移休眠の時間経過は、腫瘍、その微小環境、血管新生、および腫瘍抗原特異的T細胞反応の相互作用によって制御されている。休眠の媒介因子のひとつに骨髄由来抑制細胞（MDSCs）があり、浸潤性腫瘍におけるその数は、広範な腫瘍病理におけるがんの病期、悪性度、患者の生存期間、および転移と関連している（図4を参照）。 (159, 160)

広範な研究により、MDSCsが適応免疫および自然免疫による腫瘍の逃避に役割を果たし、腫瘍の進行および転移を促進することが明らかになっている。 (159, 161-165) 腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球を介した宿主免疫は、播種性腫瘍細胞の増殖を制御することができ、その結果、MDSCsによる宿主T細胞反応の逆転と関連して休眠状態から解放されるまで、病変は数年間または数十年間静止状態を維持することができる。MDSCsは活性酸素種、アルギナーゼ-1（ARG1）、一酸化窒素合成酵素（NOS）の産生によりT細胞の機能不全を誘導することで、免疫回避に寄与している。 ARG1は細胞外のL-アルギニンを尿素とオルニチンに分解する。 L-アルギニンはT細胞の増殖、サイトカインの産生、T細胞受容体の発現に必要である。 (166)

MDSCsは活性化エフェクターT細胞のクローン増殖を抑制するだけでなく、腫瘍特異的Tregリンパ球を誘導し、腫瘍を保有する宿主におけるT細胞の寛容を確立し維持する。(164, 167, 168) さらに、インターフェロンの発現抑制、炎症性サイトカインの過剰発現、マトリックスメタロプロテアーゼ9やその他の細胞外マトリックスや基底膜の完全性を損なうリモデリング因子の過剰発現による漏出性血管新生により、MDSCsは癌細胞の浸潤を促進する。 (163)

Treg（T細胞制御性細胞）。Tregは、CD4+CD25+Foxp3+CD127low/−という普遍的なマーカーによって識別され、従来のTリンパ球から分化する。 (169-172) 免疫恒常性を維持するために、Treg細胞は自己および非自己抗原に対する異常な免疫反応や過剰な免疫反応を抑制する。エフェクターT細胞、NK細胞、樹状細胞の抗腫瘍免疫応答を抑制することで、Treg細胞はTMEにおける腫瘍の増殖と拡散に寄与する。 (170, 172, 173) さまざまな癌種の患者におけるTMEでのTreg細胞の浸潤が多いと、予後不良と関連する。(173-179) Treg細胞は、免疫抑制性サイトカインの産生、インターロイキン2およびIL 2受容体の消費、樹状細胞によるCD80およびCD86発現の調節、ならびにエフェクターT細胞の直接的な殺傷によって免疫抑制を引き起こす。 (173) Tregはまた、VEGF/VEGFR経路を介して血管新生にも大きく寄与している。

ナチュラルキラー細胞（NK細胞） ナチュラルキラー（NK）細胞は、自然免疫系において最も重要な癌細胞と戦う細胞である。NK細胞は、癌細胞や感染細胞などの異常細胞を認識し、免疫系においてそれらに反応する上で重要な役割を果たしている。T細胞はT細胞受容体（TCR）を保有しており、それによって細胞表面のMHC-I-ペプチド複合体と結合し、免疫反応が開始されるかどうかを決定する。TAP（antigen processing associated transporter）複合体およびβ2-ミクログロブリンの異常により、MHC-I自己抗原の輸送と表面提示能力が失われ、NK細胞による癌細胞の破壊が妨げられる。

腫瘍関連マクロファージ循環単球から腫瘍に動員され、がんの存在に影響されて腫瘍の悪性度と進行を促進するマクロファージは、しばしば腫瘍関連マクロファージ（TAM）と呼ばれる（図5を参照）。 (180-182) マクロファージは、形態学的、表現型的、機能的変異性に基づいてM1とM2の2つの亜群に分けられる。M2マクロファージは腫瘍促進性であることが示されており、腫瘍の成長と転移を促進する。一方、M1マクロファージは抗腫瘍免疫において重要な役割を果たし、腫瘍微小環境（TME）における炎症促進作用を主に媒介する。 (182-184) 転移性腫瘍では、マクロファージは原発性腫瘍とは異なる表現型と機能を持ち、しばしば転移関連マクロファージ（MAM）と呼ばれる。

TAMは主に骨髄由来の単球から生じ、腫瘍細胞が産生するケモカインCCL2が主な動員因子となる。骨髄由来の単球には、古典的単球と単球性MDSC（M-MDSC）の両方が含まれ、(185) 免疫応答の負の調節に不可欠である。(186, 187)

MDSCによるIL-10の放出によりマクロファージによるIL-12の分泌が抑制されるため、免疫系は腫瘍増殖を促す反応に傾く。また、マクロファージはMDSCによるIL-10の産生を促し、その結果、マクロファージ内のIL-6とTNFのレベルが上昇する。(186) MDSCのIL-6は腫瘍細胞によって上昇し、その逆も起こることが報告されている。 (186) 腫瘍細胞とMDSCおよびマクロファージの比率は固形腫瘍内の炎症を制御しており、これらの細胞間の相互作用は腫瘍微小環境内の炎症環境を劇的に変化させる可能性がある。 (183, 186) ヒト固形腫瘍へのマクロファージの高度浸潤は不良な臨床転帰と関連している。(182-184, 186-195) 同様に、腫瘍内または循環血中のマクロファージ成長因子またはその化学誘引物質（CSF1やCCL2など）の発現は、しばしば予後の不良と関連している。 (180)

TAMはTMEにおいて極めて重要な免疫細胞であり、血管新生を促進し、T細胞機能を抑制することで腫瘍免疫抑制を媒介し、腫瘍微小環境におけるTレギュラトリー細胞の動員に寄与するケモカインを分泌し、VEGF発現を介して腫瘍細胞の血管外浸潤を促進することによって、腫瘍の進行に大きく寄与している（図5を参照）。TAMは、Th2、Treg細胞、IL-10、TGF-βなどの腫瘍浸潤リンパ球から分泌されるメディエーターによって活性化される。 (196) 抗腫瘍免疫を低下させることで、Foxp3+制御性T細胞（Treg）と腫瘍関連マクロファージ（TAM）はともに腫瘍の増殖を助ける。 研究者らは、TAMとTregが直接的な腫瘍免疫回避の原因であることを突き止めた。(197) TAMとTregは結合して、部分的に冗長性のある細胞ネットワークを形成し、腫瘍の免疫抑制の頑強性および免疫療法への抵抗性に寄与する。 (183, 197)

TAMは腫瘍転移において主要な役割を果たしている。 (198) 腫瘍の成長中に内皮細胞が間葉系細胞へと変化することによって癌関連線維芽細胞が産生され、ヒートショックプロテイン90α（Hsp90α）を分泌する。 (199) TAMは、腫瘍促進性TMEを変化させるさまざまなメディエーターを分泌することで、腫瘍の成長を加速させることができる。血管新生成長因子（VEGF、血管内皮増殖因子）、血小板由来増殖因子（PDGF、血小板由来増殖因子）、線維芽細胞増殖因子（FGF、線維芽細胞増殖因子）、形質転換増殖因子（TGF-、形質転換増殖因子）、NF-kB媒介因子（NF-kB媒介因子）など、アポトーシスを阻止する因子、および癌細胞の移動と転移を促進する血管新生成長因子(190) などである。(183) TAMはまた、腫瘍の幹細胞性を高める可能性があり、これはIL-1raなどの免疫抑制性サイトカインの放出を増加させる。(183, 200) TAMは、上皮成長因子受容体（EGFR）のような成長因子を放出することで、癌細胞の増殖を促し、癌細胞の増殖を直接的に促進する可能性がある。(201) 肝細胞がんでは、より多くの浸潤性マクロファージによって誘導される活性型Wnt/カテニンシグナル伝達が腫瘍前駆細胞の増殖を促進し、標的とするマクロファージの減少によりWntが減少し、腫瘍の増殖が遅くなる可能性がある。 (202)

がん細胞における。PI3k/Akt 経路を制御することで、TAM は腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）などのアポトーシス促進性サイトカインを阻害する可能性がある。 (203) 大腸がんや膵管腺がん細胞などのがん細胞に miRNAを導入すると、M2 マクロファージが産生するエクソソームが悪性度を広げる。(204) 転移性細胞は、マクロファージ炎症性タンパク質-3α（MIP3α）としても知られるシステイン-システインモチーフケモカインリガンド20（CCL20）-ケモカイン受容体6（CCR6）軸/経路を利用して単球を誘引し、T細胞を抑制することで腫瘍細胞の生存と転移を支える転移関連マクロファージ（MAM）へと分化させる。(183, 189) さらに、TAMはマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）などのいくつかの酵素を放出し、これらはすべてマトリックスを破壊し内皮細胞の侵入を可能にすることで血管新生を促進する。(205) TAMは腫瘍形成を促進する特性を持つが、腫瘍細胞を取り込み、NO、活性酸素種、IL-12を放出することで腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こす。これは、特定の状況下で抗腫瘍反応を促し、腫瘍の増殖を抑制する。(206) このことは、免疫抑制性および免疫刺激性のTAMが同一の腫瘍内に共存しうることを示唆している。(183, 186, 207)

血小板とがん

血小板は、腫瘍細胞を免疫による排除から保護し、腫瘍細胞の停止および血管外遊出を促進することで、がん患者の転移を成功させ、予後を悪化させる可能性がある。 (208-210) 血小板とがん細胞間の直接シグナル伝達は上皮間葉転換を誘導し、転移を促進する。血小板由来のTGFβと血小板と腫瘍細胞の直接接触は相乗的に作用し、腫瘍細胞におけるTGFβ/SmadおよびNF-κB経路を活性化し、その結果、浸潤性間葉系細胞のような表現型への転換と生体内での転移の増大がもたらされる。 (208) 共生的な方法で、腫瘍由来の生物活性分子は血小板の活性化と産生の増加を促すことが示されている。 (211, 212)

血管新生と転移

血管新生は、既存の血管から新しい毛細血管が形成される新血管形成を伴い、組織の炎症、創傷治癒、腫瘍形成のプロセスに関連している。血管新生は、ほとんどの腫瘍が0.2～2.0 mm程度の大きさを超えて成長するために必要である。低酸素状態への反応として解糖を促進する役割に加え、HIF-1αは血管内皮増殖因子（VEGF）の主要な転写因子であり、血管新生を促進する。

転移とは、がん細胞が原発腫瘍から周辺の組織や遠隔臓器に広がることを指す一般的な用語であり、がんによる罹患率および死亡率の主な原因である。転移の過程を完了するには、がん細胞は原発腫瘍から遊離し、循環およびリンパ系に侵入し、免疫攻撃を回避し、遠隔の毛細血管床に滲出し、そして遠隔臓器に侵入して増殖しなければならない。 転移におけるマクロファージ仮説は、転移細胞はマクロファージまたは骨髄由来の造血細胞と分化した腫瘍細胞の融合によって生じることを示唆している。 (198)

がん幹細胞（CSC）

がん幹細胞（CSC）は、1990年代に急性骨髄性白血病（AML）において初めて確認された。(213) さらに研究が進むと、がん幹細胞は、膠芽腫、乳がん、子宮内膜がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、結腸がんなど、幅広い種類の悪性腫瘍に存在することが観察された。(213-215)がん幹細胞は、自己複製能、分化能、活発な抗アポトーシス経路、CD44、アルデヒド脱水素酵素、CD133、および正常な組織特異的体性幹細胞によっても発現される他のマーカーの発現など、明確な主要特性を持つという特徴がある。 (213, 216)

最初は単一の細胞から発生するにもかかわらず、ほとんどの腫瘍は非常に不均一になり、異なるマーカーを発現し、増殖性および分化度の高い細胞を含むようになる。腫瘍の不均一性は、腫瘍の進行、転移、治療抵抗性、再発の原因となる可能性がある。(217) 増殖の速い癌細胞が腫瘍の大部分を構成し、癌幹細胞（CSC）の数は少ない。CSCは、自己複製能と腫瘍組織における分化能という特徴を持つ幹細胞に似た細胞集団である。(218) 機能的には幹細胞と類似しているものの、幹細胞の自己複製に対するネガティブフィードバック調節メカニズムが欠如しているため、CSCの強力な増殖および多方向への分化能力は無制限であり、化学療法や放射線療法中にも一定の活動を維持することができる。外部環境が適している場合、CSCは急速に増殖し、腫瘍の形成と成長を再活性化する。(216)

CSCsは機能的特性によって定義され、自己複製と腫瘍の増殖を長期間にわたって維持し、原発腫瘍に見られるさまざまな細胞系列を再現することができる。CSCsは、その増殖、再生、分化、幹細胞性を制御する上で重要な役割を果たす特定の腫瘍微小環境ニッチに存在する。 (217) 炎症と低酸素状態は、CSCの表現型の獲得と維持を促進する。(217) 化学療法は腫瘍微小環境に変化をもたらし、CSCの生存と腫瘍の再発を促す。

CSCコロニーは増殖が遅く、多くの点で正常細胞に似ている。化学療法や放射線療法は、分裂の速い癌細胞を死滅させようとするが、同時に、毛髪、消化管粘膜、骨髄などの分裂の速い正常細胞も死滅させてしまう。(13) しかし、正常細胞と同様に、化学療法はCSCを死滅させない。さらに、化学療法と放射線療法はどちらもCSC集団に刺激効果をもたらし、耐性のある新たな腫瘍細胞を生み出し、除去された大部分の細胞と入れ替わる。（図1参照） (13, 217, 219) ホープ博士は、この効果を「樹木の剪定により新たな成長が刺激される」効果に例えている。（序文参照） 乳がんの脳転移患者の腫瘍は、がん幹細胞様の細胞が非常に多く含まれていることが報告されており、おそらくは幹細胞の特徴を持つがん細胞が播種することによって脳転移が生じると考えられる。 (220) 膀胱がんにおいては、腫瘍細胞の化学療法に対する耐性は、化学療法サイクルの合間に増殖が刺激されたゆっくりと分裂するCSCによって引き起こされていた。(221) CSCの増殖反応は、化学療法によって死滅した癌細胞が放出するプロスタグランジンE2（PGE2）によって促進された。PGE2をモノクローナルブロッキング抗体で標的としたり、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を投与したりすることで、化学療法抵抗性が弱まり、化学療法サイクルの間にこの経路を標的とすることで膀胱癌の治療反応が向上する可能性が示唆された。

がんの根絶を成功させるには、分化したがん細胞とCSCの両方に影響を与える抗がん療法が必要である。現在、放射線療法、化学療法、免疫療法を含む従来の療法は、増殖の速い分化細胞を死滅させる。これらの治療法は腫瘍を縮小させることはできるが、再発を防ぐことはできない。したがって、増殖の速いがん細胞と休止状態または増殖の遅いがん幹細胞の両方を標的とする治療法の併用が必要である。(146)

CSCを攻撃するために転用された薬剤を追加することは優先事項であり、化学療法や放射線療法の開始時に実施すべきである。(13) CSCを攻撃する転用薬として一般的なものには、緑茶抽出物、メラトニン、ビタミンD3、メトホルミン、クルクミン、スタチン（アトルバスタチン）、ベルベリン、メベンダゾール、ドキシサイクリン、イベルメクチン、レスベラトロール、アスピリン、ジクロフェナク、ホスホジエステラーゼ5阻害薬、オメガ3脂肪酸などがある。 (13, 222-225)

化学療法が癌の攻撃性を活性化させる仕組み

化学療法のもう一つの問題は、薬が体内で大規模な炎症を活性化させることで癌をより攻撃的にすることである。化学療法は炎症性サイトカインIL-6を産生する炎症性マスターコントローラーNF-κBを活性化させる。(226) 化学療法によって引き起こされる炎症の大幅な増加は、以下の結果をもたらす。(146)

1. 癌の成長（増殖）をより急速に促進する
2. アポトーシス（プログラム細胞死）に対する抵抗力が強まる。
3. がんの浸潤性および転移性が高まる。
4. 血管新生が促進される。
5. 化学療法抵抗性のがん細胞集団が形成される。

これらの知見は、患者は化学療法剤と併用して抗炎症療法を受けるべきであることを示唆している。さらに、本モノグラフに列挙されているほぼすべての転用抗がん剤は、標準的な化学療法剤の効果を増強し、これらの薬剤の用量を減量することを可能にする。

第3章 がんの予防

前述の通り、米国で新たに診断されるがんの少なくとも42%は、潜在的に回避できる可能性がある。(11, 227)がんのリスクを低減する最も重要な介入策には、禁煙、アルコール摂取の制限（または中止）、栄養状態の改善、時間制限のある食事の導入、代謝症候群/インスリン抵抗性の治療、適度な運動、ビタミンD3の補給などがある。 (11) 喫煙および加工肉は、いくつかのがん、特に胃がんとの関連が指摘されているため、避けるべきである。(228, 229) さらに、発がん性物質の局所塗布、摂取、吸入はできる限り制限すべきである。 (12) 世界がん研究基金（WCRF）/米国がん研究協会（AICR）は、健康的な食事、 健康的な体重を維持し、適切な運動を行うことを含む健康的な生活様式を推奨している。(230) これらの推奨事項への順守がより高いと、全がんおよび乳がん、大腸がん、腎がん、食道がん、卵巣がん、肝がん、胆嚢がんのリスクが減少した。(227)

DO-HEALTH試験は、3年間にわたって実施された多施設、2×2×2要因計画による二重盲検ランダム化比較試験であり、ビタミンD3（2000IU/日）の単独投与および併用投与、海洋性オメガ3脂肪酸（1g/日）、および/または簡易な家庭での筋力トレーニングプログラムの個別効果および併用効果を検証することを目的とした。これらはプラセボおよび対照運動と比較された。 (231, 232) 個々の介入はそれぞれ癌のリスクを減少させたが、組み合わせると相乗的に癌のリスクを減少させる非常に有効な結果となった（調整ハザード比は0.39）。否定的な研究として報告されているが、NIHが資金提供したビタミンDとオメガ3トライアル（VITAL）では、ビタミンDのがん死亡率に対する保護効果がさらに裏付けられ、ビタミンD3投与群とプラセボ群の参加者を無作為に比較したところ、がんによる死亡率が低いことが報告されている（HR、0.72[95%CI、0.52-1.00]）。 (233) さらに、多くの他の栄養補助食品もがん予防に非常に効果的であると思われる。多数のがんのリスクを低減する緑茶カテキンの使用は、査読付きの研究論文で強く支持されている。 (234, 235) さらに、メラトニンには健康寿命を延ばし、神経変性疾患のリスクを低減するなど、多数の健康上の利点がある。この天然成分はがん予防にも非常に効果的である可能性が高い。

メトホルミンは腫瘍の発生、成長、および転移を抑制し、糖尿病患者以外にも有効ながん治療薬として認められている。メトホルミンを服用している糖尿病患者は、服用していない正常な非糖尿病患者よりも全死因死亡率が低かった。 (236) メトホルミンは、2型糖尿病の男性における前立腺がんのリスクを低減することが実証されている。 (237) メタアナリシスでは、がんの一次予防におけるメトホルミンの役割が調査され、がんの発生率全体を有意に低減することが明らかになった。(238, 239) メトホルミンは、がんを発症するリスクが高い患者、すなわち、家族歴が強い、以前にがんにかかった、遺伝的リスクが高い、などの患者に対して追加で検討すべきである。

このデータに基づき、がんのリスクを低減するために、すべての個人に対して以下の介入を提案する。

• 禁煙する。
• アルコールの使用を減らすか、制限する。
• 減量：健康的な食事をとり、インスリン抵抗性を管理し、時間制限のある食事計画に従う。
• 加工食品および加工植物油は避ける。 (240)
• 甘い飲料および純粋なフルーツジュースは避ける。 (241, 242)
• 赤肉の摂取は週3ポーション以下に制限する。 (230)
• ビタミンD3：1日5000IUを摂取し、ビタミンD3レベルに応じて調整する（表3参照）。ビタミンDレベルは50～70 ng/mlを目標とする。
• オメガ3脂肪酸：1日2～4g。
• 緑茶カテキン：500～1000mg/日。 (234, 243) 緑茶抽出物は空腹時よりも食事中または食後に摂取すべきである。 (244) 「緑茶」の項に記載された注意事項を参照のこと。
• メラトニン：夜間に0.75～5mg（徐放性）を投与する。 (222, 245)
• メトホルミン：メトホルミンは、がんのリスクが高い人すべてに考慮すべきである。リスク要因は、糖尿病、糖尿病予備軍、インスリン抵抗性、慢性ウイルス感染、喫煙、遺伝のいずれかによる。医師の評価、承認、処方箋が必要である。（推奨用量は1日250～2000mgの範囲） (13)
• 有酸素運動とレジスタンストレーニングを1日30分間行う（ウォーキング、ホームストレングストレーニングなど）。
• ストレスを軽減する（瞑想、ヨガ、マインドフルネスエクササイズなど）。 (246-248)
• 少なくとも8時間の良質な睡眠をとる（適切な睡眠衛生を確保する）。 (248-251)
• 既知の発がん物質を避ける。 (12)

家族性大腸腺腫症（FAP）は、若年で大腸がんを発症する遺伝性の疾患である。多くの患者は、致命的ながんの進行リスクを負うよりも、20歳前に結腸全摘術を受けることを選択している。FAPのマウスモデルでは、メベンダゾールとスリンダック（非ステロイド性抗炎症薬）の併用により、ポリープの数が90%減少した。 (252) (152) 実験的大腸腺腫症モデルでは、アシュワガンダが腫瘍およびポリープの発生と進行を59%減少させた。 (253)

これらの前臨床試験の結果は、FAP患者およびその他の高リスクのがん患者を対象とした臨床試験の実施を検討する根拠となる。ホスホジエステラーゼ-5阻害薬（シルデナフィルなど）の使用は、良性の大腸腫瘍を有する男性における結腸直腸がんのリスク低下と関連している。 (254)

BRCA1および2の変異を有する女性患者は、生涯に乳がんを発症するリスクが約70%、卵巣がんを発症するリスクが20～40%である。 (255) しかしながら、これらの患者が悪性腫瘍を発症するリスクは過去40年間で2倍に増加していることに留意すべきであり、環境および生活様式の因子がこの集団におけるがんのリスクを増大させている可能性を示唆している。これらの患者の管理は複雑であり、個別化する必要がある。経口セレンは、BRCA1遺伝子に変異を有する女性における化学予防の有望な候補である。(256) 予防的手術を選択する患者においても、モノグラフで提供されている指針を考慮すべきである。

第4章 がん治療における代謝学的アプローチ

ミトコンドリア置換療法は、原理的には腫瘍細胞により正常なエネルギー代謝と分化状態を回復させる可能性があるが、この治療アプローチが近い将来に利用可能になる可能性は低い。 (30, 31) しかし、がんが主としてエネルギー代謝の疾患であるとすれば、エネルギー代謝を特異的に標的とする治療法にがん管理の合理的なアプローチを見出すことができる。

代謝補助療法の目標は、がん細胞の生存に重要なエネルギー経路を調節することで「がん細胞を飢えさせる」こと、そしてそれによってがんの増殖と転移（がん患者の90%以上の死因）を減らすことである。従来の化学療法と併用した代謝を標的とした薬物カクテルの使用から素晴らしい結果が得られたという研究により、がん治療への新たなアプローチが浮上している。代謝プロトコルは、主に癌細胞がエネルギーを取り入れ、利用する（すなわち「代謝する」）能力を制限することで機能するように設計されている。癌細胞のエネルギー基質を奪うことで、代謝介入は癌細胞が化学療法や放射線から身を守る能力を低下させる可能性がある。代謝プロトコルはまた、癌細胞内の多くの制御不能なシグナル伝達経路に作用し、アポトーシス（「プログラムされた細胞死」）を可能にすることで、化学療法や放射線が癌細胞をより効果的に死滅させるのを助ける可能性もある。

がんの代謝治療における最も重要かつ中心的なアプローチは、食事によるカロリー（グルコース）制限である。これに、特定のがん経路を標的とする薬理学的および栄養補助食品、および「正常な」抗がん免疫を回復させ、転移を防ぐ介入療法が補われる。

強調すべきは、単一の「特効薬」は存在せず、複数の介入療法が相乗的に作用し、同時にがん細胞死を促進することである。相乗的に作用する複数の転用薬/栄養補助食品と食事療法の併用が強く推奨される。このアプローチは、ケア腫瘍クリニックのそれと類似しており、理論的には協調的に作用して癌細胞がエネルギーを取り込み利用する能力を全体的に制限する、従来の医薬品（メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン、および非ステロイド性抗炎症薬）の組み合わせからなる特許取得済みの代謝腫瘍学COCプロトコル™を使用している。(257) しかし、ジェーン・マクレランドの研究と同様に、(4) 私たちは、グルコース制限とケトン食を組み合わせた、より広範囲で的を絞った薬理学的および栄養補助食品の化合物のリストを提案している。（米国では現在、ケア・オンコロジー・クリニックは解散しており、本稿で言及していることは、同クリニックを推奨または推薦するものではないことにご留意いただきたい）

がんに対する代謝アプローチは、より「伝統的」ながん治療法の補助的なものと考えるべきである。代謝治療は、おそらくより伝統的なアプローチと相乗的に作用し、腫瘍の反応率を高め、標準化学療法の毒性を制限し、転移のリスクを限定し、全体的な生活の質の改善につながる。この併用アプローチにより、標準化学療法剤の投与量を減らすことができ、その毒性を大幅に低減できる（メトロノミック・ドージング、第12章を参照）。

食事によるカロリー制限、ケトン食、そして「本物」の食品

数多くの研究が、食事によるエネルギー制限は一般的な代謝療法であり、自然に循環するグルコース値を下げ、乳がん、脳腫瘍、結腸がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がんなど、多くの腫瘍の成長と進行を大幅に遅らせることを示している。 (258-264) 食事によるエネルギー制限は、腫瘍内に発現する特定の遺伝子欠陥に関係なく、多くの腫瘍の成長速度を遅らせることができることを示す、説得力のある証拠が数多く存在する。(258-264) 高インスリン血症を伴う高血糖は腫瘍の再発と関連している。 (60, 265) 砂糖入り飲料はがんのリスク増加と関連している。 (266-268) 実験データおよび臨床データは、フルクトース、特に果糖コーンシロップがグルコースよりも発がん性が高いことを示唆している。 (242, 269, 270)

オットー・ワールブルク博士が示したように、ほとんど全ての癌細胞は好気的解糖による代謝燃料としてグルコースに依存しており、高血糖は腫瘍細胞の増殖を強力に促進し、生存率の低下と関連している。(271) カロリー制限による腫瘍形成の減少のメカニズムは明確に特定されていないが、カロリー制限によるエピジェネティックな変化、および成長シグナルとサーチュイン経路の変化が関与している可能性がある。 (272)

インスリン抵抗性は、がんの発生と増殖に大きな役割を果たしている。 (273) したがって、インスリン抵抗性を改善することは、がん患者にとっての主要な目標である。食事によるエネルギー制限は、特にIGF-1/PI3K/Akt/HIF-1αシグナル伝達経路を標的とする。この経路は、細胞増殖、アポトーシス回避、血管新生など、いくつかの癌の特徴を支えるものである。IGF-1の産生は成長ホルモン（GH）によって刺激されるが、カロリー制限によって抑制することができる。このことから、カロリー制限の保護効果においてIGF-1が中心的な役割を果たしている可能性が示唆される。この点において、GH受容体に変異のある人（Laron症候群として知られている）は、血清IGF-1レベルが低く、癌を発症するリスクが著しく低い。 (272) グルコースの減少はインスリンを減少させるだけでなく、腫瘍細胞の代謝と成長を促進するために必要なIGF-1の循環レベルも減少させる。 糖尿病患者では、インスリンまたはインスリン分泌促進薬を投与されている患者は、メトホルミンを投与されている患者よりも固形癌を発症する可能性が高いことが示されている。(274)

食事によるエネルギー制限は、炎症と腫瘍の血管新生を促進するシグナル伝達経路を標的とする。実際、カロリー制限は、腫瘍の血管新生と炎症を標的とする、シンプルで効果的な治療法と考えられている。カロリー制限は、解糖を制御する複数の遺伝子と代謝経路のダウンレギュレーションをもたらす。食事によるエネルギー制限は、循環グルコース値を低下させるだけでなく、脂肪酸とケトン体（β-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸）の循環レベルを上昇させる。脂肪、特にケトン体はカロリー制限下では、主要な代謝燃料としてグルコースに取って代わる可能性がある。これは飢餓時にタンパク質を温存するために進化した保存された生理学的適応である。しかし、多くの腫瘍では、ケトン体をエネルギーに代謝するために必要な遺伝子や酵素に異常がある。ケトン体の増加は、腫瘍増殖の主な要因である血糖値と解糖を抑制することがよく知られている。エネルギー源として糖質からケトン体へと移行することは、解糖系に依存する腫瘍細胞のエネルギー代謝を標的にする簡単な方法であると同時に、正常細胞の代謝効率を高めることにもなる。エネルギー源としてのケトン体および脂肪酸の代謝には、ミトコンドリア内膜の完全性と効率的な呼吸が必要であるが、腫瘍細胞にはそのどちらも欠けている。絶食状態では、ケトン体は脂肪酸から肝臓で生成され、脳の主なエネルギー源となる。ケトン体は細胞質内の解糖経路をバイパスし、ミトコンドリア内で直接アセチルCoAに代謝される。

ケトン食は、高脂肪・低炭水化物で、タンパク質とカロリーを十分に摂取する食事療法であり、もともとは難治性てんかんの治療法として1920年代に開発された。(275) 従来のケトン食は、脂肪と炭水化物およびタンパク質の割合が4:1である。(275) 典型的な4:1のケトン食では、カロリーの90%を脂肪から、8%をタンパク質から、そして炭水化物からはわずか2%しか摂取しない。1920年代および1930年代のケトン食は極めて質素で制限の多い食事であったため、患者が守れない傾向にあった。近年、代替のケトン食プロトコルが開発され、食事療法の順守がずっと容易になった。(276) 従来のケトン食の代替として、中鎖脂肪酸（MCT）をベースとするケトン食やアトキンスダイエットなどがある。長鎖脂肪酸と比較すると、MCTは血流に急速に吸収され、エネルギーとして酸化される。これは、MCTが膜を能動的に拡散する能力を持つためである。MCTのもう一つの特徴は、肝臓におけるケトン体合成を促進する独自の能力である。したがって、ケトン食にMCTを加えることで、はるかに多くの炭水化物を摂取することが可能になる。(276)

ケトン食（KD）には、腫瘍増殖を制限する効果、化学療法や放射線による損傷から健康な細胞を保護する効果、癌細胞に対する化学療法の毒性を促進する効果、炎症を軽減する効果がある。 (276) グルコースの利用可能性の変化とケトーシスの誘導は、従来から定義されている癌の特徴すべてに影響を及ぼす。 (277) Weber らにより、ケトン食は腫瘍の遺伝学的および代謝的柔軟性に関係なく、生体内でメラノーマの増殖を遅らせることが示された。(278) さらに、ケトン食は同時に複数の代謝経路に影響を与え、メラノーマ細胞の増殖に不利な環境を作り出す。神経膠腫の癌モデルでは、ケトン食は血管新生、炎症、腫瘍周囲の浮腫、移動および浸潤を減少させることが示されている。 (279) 同様に、ケトン食は低酸素応答を変化させ、マウス神経膠腫モデルにおける血管新生、浸潤性および血管伝染性に関連するタンパク質の表現に影響を与える。(280) ケトン食は、部分的には免疫増強剤として作用し、免疫抑制を緩和することで微小環境における腫瘍反応性免疫応答を増強する可能性がある。(281) 動物モデルにおけるケトン食の使用に関するメタアナリシスでは、生存期間の大幅な延長と腫瘍重量および腫瘍容積の減少が実証された。(282) ケトン食は幅広い種類の癌に有効であった。悪性神経膠腫の治療における放射線療法の補助療法として、ケトン食療法は有効である。(283)

ケトン体はヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、腫瘍の増殖を減少させる可能性がある。さらに、ケトン体β-ヒドロキシ酪酸は内因性のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用し、酸化ストレスから保護する下流シグナル伝達をもたらす。(284-287) カロリー制限は血糖値を下げ、血中β-ヒドロキシ酪酸値を上昇させるが、これによりリン酸化NF-kB（p65）の核内発現、リン酸化IkBの細胞質内発現、総IkB、および活性化NF-kBのDNAプロモーター結合活性が低下する。 (288) NF-kBは腫瘍微小環境における炎症の主な要因である。Chi 氏らによるランダム化比較試験では、カロリー制限食を6カ月間続けることで前立腺がんの増殖を遅らせる治療効果が得られることが報告されている。 (289) 対照群の男性には食事内容を変えないよう指示したが、カロリー制限群の男性には栄養士が食事中の炭水化物を1日20グラム未満に抑えるよう指導した。著者らは、3カ月および6カ月の両方において、血清ケトン体（3-ヒドロキシ-2-メチル酪酸）のレベル上昇が、前立腺癌の成長速度の指標である前立腺特異抗原倍加時間の大幅な延長（p< 0.0001）と関連していることを発見した。同様に、CAPS2無作為化試験の事後探索的分析では、低炭水化物食群と対照食群（28カ月対13カ月、P = 0.021）を比較したPSA倍加時間は、低炭水化物食群の方が有意に長かった。(290) これらの知見は、ケトン体の上昇が腫瘍増殖の減少と関連するという概念を裏付けるものである。子宮内膜がんまたは卵巣がんの女性を対象としたランダム化試験では、ケトン食は身体機能スコアの著しい改善と疲労の軽減と関連していた。(291) この研究では、ケトン食は脂肪質の減少と除脂肪体重の維持、空腹時血清インスリン値の低下をもたらした。(292) Khodabakshi らによるランダム化比較試験では、局所進行性または転移性乳がん患者で化学療法を予定している患者を対象に、中鎖脂肪酸を基本とするケトン食の実行可能性、安全性、有益な効果を検証した。(293) 対照群と比較して、介入群では空腹時血糖値、BMI、体重、脂肪率が有意に減少した（P< 0.001）。 術前補助療法を受けている患者の全生存期間は、対照群と比較してケトン食群で長かった（P = 0.04）。

化学療法および放射線療法の完了後にケトン食を摂取すると、転移性非小細胞肺がん患者の長期生存と関連することがさらに報告されている。(294) また、ケトン食療法を受けた膠芽腫患者において「長期」生存が報告されている。 (294, 295) さらに、治療的ケトーシスは、従来の化学療法薬、放射線療法、手術と相乗的に作用し、がんの管理を強化し、無増悪生存期間と全生存期間の両方を改善することが示されている。(295) さらに、治療的ケトーシスは、本書で検討されている転用抗がん剤と相乗的に作用する可能性が高い。治療的ケトーシスには、血糖値90mg/dl未満、血中ケトン体2mmol/l超が必要であり、グルコース・ケトン指数（Glucose-Ketone Index）2未満を目指す。(296) グルコース・ケトン指数計算機については、カロリー制限のセクションを参照のこと。カロリー制限のように、これほど多くの腫瘍関連シグナル伝達経路を同時に標的とできる薬剤は知られていない。したがって、エネルギー制限は、食事によるエネルギー制限よりも毒性が高く、費用がかかり、治療効果の焦点が絞られていない従来の化学療法や放射線療法に対して、費用対効果の高い補助療法となりうる。 ケトン食の摂取中に存在する中鎖脂肪酸はグルタミン酸受容体を直接阻害することが知られている。(297) Shukla et al.は、ケトン体による治療により腫瘍細胞における解糖の流れが減少したことを観察した。また、ケトン体は、アポトーシスを誘発する一方で、グルタミン取り込み、全体的なATP含有量、および複数の膵臓がん細胞株における生存率を減少させた。 (298) セイフライド博士によると、「ほとんどのヒト転移性がんはマクロファージの複数の特性を持っている。マクロファージの特性を持つ腫瘍細胞は、増殖にグルタミンを大量に必要とすることを私たちは発見した。 グルコースとグルタミンの長期制限下で長期間生存できる腫瘍細胞は、まだ発見されていない。 さらに、グルコースまたはグルタミンのいずれかを成長代謝物として置き換える脂肪酸またはケトン体も、まだ発見されていない。 したがって、がんの管理を成功させるには、栄養学的ケトーシス状態に置く一方で、グルコースとグルタミンの両方を同時に制限することが不可欠となる。

食事によるエネルギー制限と抗解糖系抗がん剤は、解糖系とグルコースに大きく依存して増殖する多くの腫瘍に対して治療効果を発揮するが、グルコースよりもグルタミンに大きく依存してエネルギーを得ている腫瘍細胞に対しては、これらの治療アプローチは効果が低い可能性がある。グルタミンは多くの腫瘍細胞、特に造血系または骨髄系の細胞にとって主要なエネルギー代謝物質である。緑茶ポリフェノール（EGCG）は、低グルコース条件下でグルタミン酸脱水素酵素活性を阻害することにより、グルタミン代謝を標的とする（下記参照）。 (234, 299-303) さらに、メベンダゾール、クルクミン、レスベラトロールはグルタミノリシスを阻害する。(13, 304) グリオブラストーマ、乳がん、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、およびリンパ腫は、エネルギー源としてグルタミンに依存している可能性がある。 (13)

本物の食べ物：バンティング・ダイエット

患者には加工食品ではなく「本物の食品」を食べるよう強く推奨されている。食品のように見えるものは、おそらく食品である。箱やカートンに入っており、食品ラベルが付いており、かつ／または、長い複雑な名称の化学物質や添加物の長いリストが付いているものは食品ではない。西洋式の食事を摂る人口の大部分（60～80%）が加工食品中毒である。(305) 加工食品中毒は「物質使用障害」（SUD）として認められており、そのように扱われるべきである。(305) 動物実験では、砂糖と果糖はコカインやヘロインよりも中毒性が高いことが示されており、炭水化物中毒患者はSUD患者の行動の多くを示した。(305) NutriNet-Santé前向きコホート研究の結果は、食事中の超加工食品の割合が10%増加すると、全体および。EPICコホート研究では、欧州がん・栄養調査（EPIC）のデータを使用して、食品加工の程度に応じた食事摂取と25の解剖学的部位におけるがんリスクとの関連性を調査した。(306) この研究では、多変量モデルにおいて、加工食品の10%を同量の低加工食品で置き換えると、全がん（ハザード比0.96,95% CI 0.95-0.97）、頭頸部がん（0.80,0.75-0.85）、食道扁平上皮がん（0.5 7,0.51-0.64）、結腸癌（0.88,0.85-0.92）、直腸癌（0.90,0.85-0.94）、肝細胞癌（0.77,0.68-0.87）、閉経後乳癌（0.93,0.90-0.97）。

低炭水化物・高脂肪（LCHF）の食事パターンは、特にがん患者にとって重要である。すでに述べたように、低炭水化物・ケトン生成食は血糖値のコントロールに不可欠である。さらに、水溶性・不溶性食物繊維と発酵食品を多く含む本物の食品を摂取することは、微生物叢を正常化するために極めて重要である。微生物叢の変化は、腫瘍形成と腫瘍増殖の両方に重要な役割を果たしている。 変化した腸内細菌叢は化学療法剤への耐性と関連しているが、正常な微生物叢が回復すると抗がん剤への反応が改善する。 (307-310) 抗生物質は重度の微生物叢の不均衡を引き起こし、これはがんのリスクの増加と化学療法への反応の低下と関連している。 (311, 312)

バンティング・ダイエットは、理想的な本物の食品による食事の基準にほぼ合致している。 (313-315) ヴィクトリア朝時代の葬儀屋であったウィリアム・バンティング（1796-1878）は、低炭水化物ダイエットの父とみなされている。 1863年、バンティングは『肥満に関する手紙、一般向け講演』という小冊子を著し、その中で、彼が実践した食事療法の特別な計画について述べた。（313, 315）これは、個人的な体験談という形の公開書簡として書かれた。バンティングは、過去に試みて失敗した断食、食事制限、温泉療法、運動療法についてすべて説明した。それまでの失敗は、さまざまな医学専門家の助言に従ったものだった。そして、別の医学専門家の助言に従って最終的に成功した食事療法の変更について説明した。「私の親切で有能な医療アドバイザーは肥満専門の医師ではないが、別の疾患の治療では頂点を極めるほどの名声を博しており、その疾患は、彼自身もよく知っているように、肥満が原因で引き起こされることが多い」 自身の食事は肉、野菜、果物、そして辛口のワインで構成されていた。 砂糖、甘味料、でんぷん、ビール、牛乳を避けることに重点が置かれていた。バンティングのパンフレットはその後も長年にわたって人気を博し、現代のダイエットの模範とされることになる。

バンティング・ダイエットは主に動物性タンパク質（家禽類、卵、魚を含む）、飽和動物性脂肪（ラード、アヒル脂、バターを含む）、ココナッツオイル、オリーブオイル、マカダミアナッツオイル、一部のチーズや乳製品、ナッツや種子、主に地上で栽培される新鮮な野菜、そして少量のベリー類で構成される。(314) バンティング・ダイエットでは、加工された「食品」、包装済み、箱詰めされたもの、包装紙に入った「食品」、および「ファーストフード」はすべて除外する。砂糖、果糖、麦芽糖を含む食品、穀物製品（小麦、大麦、オート麦、ライ麦）、大豆製品もすべて除外する。(314) 大豆製品は遺伝子組み換えされた有毒な非食品である。(314) すべての種子油（キャノーラ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、綿実油、大豆油）を健康的な飽和脂肪に置き換える。エキストラバージンオリーブオイルとバージンココナッツオイルは自由に摂取する。高脂肪乳製品が推奨され、無脂肪乳製品や脱脂乳製品は推奨されない。

がん性悪液質の管理

がん患者の多くは栄養状態が悪く、栄養不良のリスクがある。(316)がんに関連する悪液質は、骨格筋および脂肪組織の特異的な損失を伴う体重減少を特徴とする障害である。(317, 318) 悪液質は、タンパク質およびエネルギーの負のバランスによって特徴づけられる。がん性悪液質は、食事摂取量の減少と代謝変化（エネルギー消費量の増加、異化亢進、炎症など）のさまざまな組み合わせによって引き起こされる。 (317)がん性悪液質は、体重減少が5%を超える場合、またはBMIが20未満で体重減少が2%を超える場合、またはサルコペニア（男性では7.26kg/m²未満、女性では5.45kg/m²未満）と一致する骨格筋指数の場合に定義される。(319)がん性悪液質は、身体機能の低下、抗がん療法に対する耐性の低下、生存期間の短縮と関連している。 (317, 318)がん性悪液質は進行がん患者に多くみられる。

治療戦略は、併存する治療可能な因子に対処することである。がん性悪液質の治療は、患者の状態および生活様式に応じて継続できる方法で選択すべきである。運動プログラムを完了できる進行がん患者では、身体機能および生活の質（QOL）の改善がみられる（がん治療のための生活介入のセクションの運動[介入2]を参照のこと）。進行がん患者を対象としたRCTでは、栄養療法単独では体重、QOL、生存期間のいずれにおいても一貫した有効性が示されていない。(320, 321) しかしながら、我々は1日3回の栄養価の高い食事（バンティング食）を推奨する。断続的な絶食/時間制限給餌は避けるべきである（化学療法中は除く）。しかし、患者は食事と食事の間におやつを食べることは避け、就寝前の3～4時間以内の食事は避けるべきである（就寝中のオートファジーを促進するため）。

Shukla et al.は、膵臓がん細胞におけるケトン体による細胞内メタボロームの再プログラム化が、細胞株モデルにおいて著しく悪液質を減少させることを実証した。悪液質の特徴は、腫瘍細胞における代謝の変化が原因のひとつであり、ケトン食によって元に戻すことができ、腫瘍の成長を抑制し、筋肉や体重の減少を抑制することができる。(298) さらに、植物性タンパク質、スーパーフード、オメガ3脂肪酸、ビタミン、アダプトゲンハーブ、プロバイオティクス、食物繊維、キノコ類、ベリー類（例：Ka’Chava™ www.kachava.com/、310 Shakes™ ）などのスーパーフードを含む完全栄養の「シェイク」を提案する。これらの「スーパーフードシェイク」は、通常のプロテインシェイクよりも好まれている。経管栄養は、生活の質に悪影響を及ぼす可能性があるため、避けるべきである。悪液質に対する薬理学的治療は効果に限界があり、悪液質患者の著しく減少した筋肉量を改善することは困難である。 (318) 現在、グレリン受容体作動薬であるアナモレリンが、限られた数の国々において、がん悪液質に対する適応で唯一利用可能な薬剤である。(322) しかし、アナモレリンは腫瘍の成長を促進するIGF-1を上昇させることが報告されている。 (323)

断続的絶食、オートファジー、および癌

断食は免疫系の恒常性を促進し、ミトコンドリアの健康状態を改善し、幹細胞の産生を増やす上で大きな影響を持つ。 (324-328) 断食は損傷したミトコンドリア（マイトファジー）、ミスフォールディングしたタンパク質や外来タンパク質、損傷した細胞（オートファジー）の除去を促進する。 断続的断食/時間制限食は、オートファジーを活性化する上で最も効果的な方法である。 しかし、がんにおける断続的断食とオートファジーの役割は複雑である（下記参照）。

2016年のノーベル医学生理学賞は、1990年代にオートファジーの初期の分子メカニズムを解明した大隅良典氏に授与された。 (329, 330) マクロオートファジー（以下、オートファジー）は、細胞内での高分子のリサイクルと損傷を受けたオルガネラおよびミスフォールディングしたタンパク質の除去を行い、細胞の恒常性を維持するための、保存されたリソソーム分解経路である。(331) 機能不全のオートファジーは、がんを含む多くの疾患の一因となる。しかし理論的には、腫瘍の発生段階や種類によっては、オートファジーが腫瘍を抑制したり促進したりする可能性もある。現在、がん治療におけるオートファジーの調節は、精力的に研究されている治療アプローチである。

オートファジーの過程では、細胞質成分（損傷したタンパク質、異常なフォールディングをしたタンパク質、外来タンパク質）がオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞に取り込まれ、その後リソソームと融合してオートリソソームを形成し、そこで内容物が分解または再利用される（図6参照）。 オートファジーは生理学的条件下では基礎レベルで起こっており、低酸素状態、栄養飢餓、DNA損傷、細胞毒性物質などのストレス刺激に応答して活性化される可能性がある。(331) オートファジーのプロセスを媒介する分子機構は、進化の過程で高等真核生物に保存されており、酵母で最初に特徴づけられた特定の遺伝子（ATG遺伝子）によって制御されている。マクロオートファジーのプロセスは、細胞質にオートファゴソームとオートリソソームが蓄積した結果、細胞死、すなわち「オートファジー細胞死」を引き起こす可能性もある。断食、オートファジー、癌の関係については現在も研究中であるが、多くの研究者が断続的な断食が腫瘍や癌細胞の治療と根絶に役立つ可能性があると提唱している。(332)

断続的な断食/時間制限のある食事は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、II型糖尿病の治療に最も効果的な療法である。断続的断食には、健康寿命を延ばし、多くの慢性疾患の症状を緩和または治癒し、さらに心臓血管疾患、アルツハイマー病、癌を予防するといった追加的な利点がある。 (333, 334) 断続的断食の最大限の利点を得るには、栄養素の代謝が健康な生理機能に適うよう、摂食時間を概日リズムと活動に合わせるようにスケジュールすることが望ましいと考えられている。

断続的絶食の代謝効果は数多くあり、インスリン感受性の向上、血糖値の低下、インスリン値の低下、インスリン様成長因子の低下、サーチュイン経路の活性化、オートファジーの活性化などが含まれる。断続的絶食はオートファジーを活性化する最も効果的な手段であり、その有益な効果の多くを占めている。これらの効果は、がん患者における断続的絶食の有益性を説明するものである可能性が高い。

オートファジーががんの発生を防ぐ上で重要な役割を果たす一方で、逆説的にがん細胞の増殖を促進する可能性があるという懸念もある。腫瘍が形成されると、オートファジーの主な機能は、低酸素状態、栄養および成長因子の枯渇、有害刺激などの細胞ストレス因子に対処する手段を提供することとなり、それによって腫瘍の適応、増殖、生存、および拡散が可能となる。オートファジーは、高分子や欠陥のあるオルガネラを分解することで代謝物を供給し、ミトコンドリアの機能を向上させ、腫瘍細胞の生存を支える。理論的には、オートファジーが癌細胞の増殖を促進する可能性もあるが、多くの研究により、オートファジーが癌細胞の死につながることが示されている。 (335) 本モノグラフで挙げられているほぼすべての転用薬は、オートファジー経路を活性化することで腫瘍細胞の死を促進することが実証されている。

限られた齧歯類の研究およびヒトを対象とした研究では、断続的な絶食/時間制限食ががんの進行を調節する上で独立した効果を持つことが評価されている。高脂肪摂取による閉経後乳がんのマウスモデルを用いた研究では、カロリー制限や体重減少を行わずに自由摂食させたマウスと比較して、断続的な絶食は腫瘍の発生、進行、および転移を著しく抑制した。(336) この間欠的摂食の有益な効果は、おそらく部分的にインスリンシグナル伝達の減少によって媒介されている。なぜなら、移植ポンプによる全身へのインスリン注入は、間欠的絶食による癌保護作用を逆転させるからである。 (336) その他の動物モデルでも、間欠的絶食が癌の進行に有益であることが示されている。 (337-339)

最近の試験管内試験および生体内試験モデルでは、間欠的断食が神経膠腫、神経芽細胞腫、黒色腫、線維肉腫、乳がん、結腸がん、膵臓がん、肝細胞がん、および肺がんのモデルにおいて、複数の化学療法剤に対する化学療法反応を改善することが示されている。 (331) 断食は、以下のいくつかのメカニズムにより化学療法反応を改善すると思われる。

• 正常細胞のDNA修復を促進するが、悪性細胞のDNA修復は促進しない
• 細胞小器官へのダメージに対する保護としてオートファジーのメカニズムを改善する
• 腫瘍細胞のアポトーシス刺激に対する感受性を高めると同時に、アポトーシスによる正常細胞へのダメージを回避することでアポトーシスを促進する
• 制御性T細胞を減少させ、CD8細胞の刺激を増強する

興味深いことに、細胞障害性薬剤と組み合わせた断食は、正常細胞と癌細胞で異なる反応を引き起こし、これは差異的ストレス抵抗性（DSR）として知られる現象である。DSRでは、正常細胞は栄養素が欠乏すると、維持経路を優先し、成長因子シグナル伝達を不活性化する。一方、癌細胞は、癌遺伝子の活性化によりストレス抵抗経路を阻害しないため、細胞障害性治療に対して脆弱となる。結腸がんのモデルでは、間欠的断食により、恒久的な体重減少を引き起こすことなく腫瘍の成長が抑制され、マウスの腫瘍関連マクロファージのM2分極が減少した。 (340) 間欠的断食サイクルを化学療法と組み合わせた場合、乳がん、黒色腫、神経芽細胞腫の動物モデルにおいて腫瘍の成長が遅くなり、全生存期間が延長した。 (341)

がん患者における断続的絶食とオートファジーの増強の役割は複雑である。動物モデルではいくつかの腫瘍モデルにおいて断続的絶食の有益性が示されているが、ヒトにおける臨床データは限られている。時間制限のある摂食（断続的絶食）は理論的にはがん細胞の増殖を促進する可能性があるが、この概念はがん患者では観察されていない。さらに、24～96時間のより長時間の絶食はがん患者で良好な忍容性を示しており、生活の質と疾患症状の改善につながるようである。(12) このデータは、断続的絶食のアプローチは、患者の反応に応じてがん患者ごとに個別化すべきであることを示唆している。

ヒトを対象とした小規模な臨床試験のデータによると、多くの種類の断続的絶食法が、グルコース調節、炎症、肥満、睡眠障害など、乳がんの予後不良のリスク因子に好影響を与えることが示唆されている。実験動物モデルとヒトのデータは、夜間の絶食時間を延長する（時間制限食）ことで、がんリスクが減少し、がんの予後が改善するという仮説を裏付けている。Marinac et al.は、毎晩の絶食時間が早期乳がん患者の再発および死亡率を予測するかどうかを調査した。(342) データは、診断時に27歳から70歳で、糖尿病ではない乳がん患者2413人から収集され、前向き研究であるWomen’s Healthy Eating and Living studyに参加した。毎晩の絶食時間は、ベースライン、1年目、4年目に収集された24時間食事回顧法から推定された。平均的な絶食時間は1晩あたり12.5±1.7時間であった。反復測定Cox比例ハザード回帰モデルでは、1晩あたり13時間未満の絶食は、1晩あたり13時間以上の絶食と比較して、乳がん再発リスクの増加と関連していた（HR 1.36;95%CI、1.05-1.76）。

がんに対するインスリン増強療法？

インスリンが化学療法薬の効果を増強する可能性があることを、試験管内試験 研究が示唆している。(343) しかしながら、この概念を裏付ける臨床研究は存在しない。さらに、このような治療は危険（重度の低血糖を引き起こす）であり、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性が高いことから、直感に反する。インスリンは、がん細胞における細胞内グルコース取り込みと分裂促進シグナル伝達カスケードに作用し、細胞増殖、生存、浸潤性、血管新生、免疫調節、および化学療法抵抗性を促進しうる（本要約で検討）。 (344) 腫瘍細胞は、正常細胞と比較して、細胞表面に著しく多くのインスリン受容体を発現している。 (12) インスリンはさらに解糖を促進し、がん細胞に代謝燃料を供給する！

一部の医療従事者は、インスリンとブドウ糖の併用（インスリン増強療法）が、がん患者の治療結果を改善し、がん治療の縮小を促進できると主張している。(146, 345)がん患者に対するインスリン増強療法（IPT）および低用量化学療法との併用IPT（IPTLD）の支持者たちは、インスリン受容体ががん細胞に高発現しているため、インスリンはがん細胞の化学療法剤に対する伝染性を、周辺の正常組織と比較して高めると主張している。 (344) 他の支持者たちは、抗がん剤がブドウ糖と同じメカニズムで細胞内へ侵入し、ブドウ糖輸送と多剤取り込み輸送を混同していると示唆している。

インスリン増強療法を評価した臨床試験は2件しか発表されていない。Damyanov et al.は、去勢抵抗性前立腺がん患者16人を対象に、インスリン（0.4U/kg）とドセタキセルまたは標準外の薬物併用療法を実施した。(344) インスリンと化学療法を受けた患者は、予後が悪かった（生存期間中央値は11カ月であったのに対し、18.9カ月であった）。第2のプロスペクティブ研究では、転移性乳がん患者30人におけるメトトレキサートの反応と毒性について調査した。 (346) メトトレキサートとインスリンを投与した群では、メトトレキサート単独投与群と比較して、病勢安定がより多くみられたことが報告されているが、患者中心の転帰は示されていない。

IPTの実践者は、説得力のある科学的証拠が不足しているにもかかわらず、この技術の有効性を確信している。したがって、この治療法の役割は依然として不明である。

第5章 がん治療における代謝およびライフスタイル介入

1. グルコース管理とケトン食

飽和脂肪とオメガ3脂肪酸を多く含む炭水化物制限食（1日あたり25g未満の炭水化物）が推奨される。加工食品はすべて避けること。 (240) 現在の定説とは逆に、飽和脂肪酸は「健康に良い」が、加工されたオメガ6植物油は避けるべきである（下記参照）。 (347, 348) グリセミック指数の高い食品は避け、血糖曲線を平坦化する「コツ」に従うこと（下記参照）。 (349)

血糖値の変化を追跡するには、持続血糖測定器（CGM）が不可欠である。患者は、血糖値を急上昇させる可能性のある食物を特定し、それを避けるために、正確な記録を維持しなければならない。血糖値のベースラインは60～80mg/dl（3.3～4.4mmol/l）、食後血糖値は120mg/dl（6.6mmol/l）未満を目標とする。理想的には血糖曲線は平坦であり、食後血糖値は20mg/dlを超えて上昇しない。さらに、患者がケトーシス（正常値は0.5mmol/l未満）に入っていることを確認するために、血中ケトン体測定器（β-ヒドロキシ酪酸の血中濃度）が推奨される。理想的には、血中ケトン体濃度は2mmol/lを超えるべきである。最適な治療範囲は3～5 mmol/lである。絶食時および運動時の血糖値とケトン体の変化を追跡することが重要である。治療のためのケトーシスには、血糖値90 mg/dl未満、血中ケトン体2 mmol/l超が必要であり、グルコース・ケトン指数（GKI）2未満を目指すべきである。(296)

GKI は、https://keto-mojo.com/glucose-ketone-index-gki/ および perfectketo.com/glucose-ketone-index-calculator/ で計算できる。

グリセミック指数

グリセミック指数とは、食品が血糖値を上昇させる速さとその程度に基づいて食品に割り当てられる数値である。血糖指数は、0から100までの数値で食品をランク付けする。純粋なグルコースは、2時間後の血糖値の相対的な上昇を表す数値として、任意に100が割り当てられている（図7参照）。特定の食品の血糖指数は、主にその食品に含まれる炭水化物の量と種類によって決まる（表4参照）。血糖指数（GI）が低い食品は、グルコースをゆっくりと安定して放出する傾向がある。血糖指数が高い食品は、ブドウ糖を急速に放出する。血糖指数は個人によって異なることに留意すべきである。(350, 351) CGMにより、さまざまな食品の血糖値上昇（血糖指数）を個別に評価することが可能となる。

何を食べるべきか、何を食べるべきでないか

肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、癌、心臓病、神経変性疾患、自己免疫疾患などを減らすために最も重要な介入策は、加工食品ではなく本物の食品を食べるということである。 (240, 305, 352) その違いを見分けるのはとても簡単だ。食品のように見えるものは本物である。箱に入っていたり、食品ラベルが付いていたりするものは加工されている可能性が高い。 食品ラベルに記載されている原材料の数が多いほど、また、発音できないような奇妙な名称の化学物質が数多く記載されているほど、その食品は加工されている可能性が高い。 最近の研究では、加工食品そのものがインスリン抵抗性を引き起こす可能性があることが示唆されている。 (353)

健康的な食品には以下のようなものがある

• すべての野菜（特にアボカド、アブラナ科の野菜、葉野菜）
• ナッツ類（アーモンド、ブラジルナッツ、カシューナッツ、ピスタチオ
• ピーナッツバター（ただし、白いパンとグレープゼリーは避ける！）とチアシード
• 魚（特にアラスカ産/太平洋産のサーモンとイワシなどの天然の新鮮な魚
• 鶏の胸肉（放し飼い、ホルモン剤や抗生物質不使用）
• 卵（卵は悪者扱いされている！放し飼いの「有機」卵が推奨される
• 肉（牧草飼育、ホルモン剤不使用、加工肉は避ける
• ブルーベリー（インスリン抵抗性がある場合は量を制限する）
• コーヒーに生クリームまたはココナッツオイルを加える;砂糖や人工甘味料の代わりにステビア（エリスリトール不使用）を選ぶ。

血糖曲線を平坦化する

炭水化物の制限/ケトジェニックダイエットや時間制限のある食事とは別に、いくつかの簡単な介入（または裏技）が、がんの燃料となる高血糖の急上昇を防ぐ。ジェシー・インチャスペ著の「Glucose Revolution」は非常に推奨できる本であり、血糖曲線を平坦化するための介入について、より詳細に説明している。(349)

• 正しい順番で食品を食べる
• 野菜（緑黄色野菜/食物繊維）を最初に、次にタンパク質と脂肪、最後にでんぷん（糖質）を食べる。これにより、胃からの排出が遅くなり、グルコースの分解と吸収も遅くなる。果物は最後に食べる。食物繊維を常に最初に食べる。食事をパン（でんぷん）から始めない。
• すべての食事をサラダまたは緑黄色野菜から始める。サラダのドレッシングにはオリーブオイルとビネガーを使用する。
• 食物繊維を含まないでんぷん質の食品は避ける。
• 果物ジュースやスムージーは避けること。これらは血糖値を急上昇させる。
• 朝食は抜く。朝食に糖分やでんぷん質を摂取するのは最悪のタイミングであり、血糖値を急上昇させる。シリアルを朝食に食べると血糖値が急上昇する。
• 1日中間食を避ける。
• でんぷん質や甘いものを食べる前に、水の入った大きめのグラスに大さじ1杯の酢を混ぜて飲む。 リンゴ酢が推奨される。 酢に含まれる酢酸は、でんぷんの酵素による分解を減らし、グリコーゲンの合成（およびグルコースの取り込み）を増やし、脂肪酸酸化を増やす。 (354-357) 酢はでんぷん質の食品を摂取してから20分後までであれば、摂取しても有益である可能性がある。 リンゴ酢は通常、非加熱殺菌されているため、妊娠中は避けるべきである。
• お酢が手に入らない場合は、でんぷん質や甘いものを食べる前に、食物繊維の錠剤（特にグルコマンナン錠）を数粒摂取する。
• 炭水化物を摂取した1時間以内に20分間歩く。運動中は、筋肉がミトコンドリアの酸化能力を高めながら、エネルギー源としてグルコースを取り込む。(358-360) ジムに通ったり、レジスタンス運動を行うのも一つの方法である。職場では、数段の階段を上るのも一つの方法である。座りっぱなしの仕事の場合は、座ったままふくらはぎの上げ下げ運動（足底動脈ポンプ）を行う。ソールアルポンプは強く推奨される。食後の血糖値を約50%減少させ、高インスリン血症を軽減し、脂質代謝を改善することが実証されている。 (361) 運動をしていて何も食べていない場合、つまり空腹時の運動の場合、肝臓は筋肉のミトコンドリアを燃料とするためにグルコースを血流に放出する。これにより、血糖値が急上昇する。これは、コルチゾール、エピネフリン、ノルエピネフリン（グルカゴン減少）の放出増加、すなわち有害なストレスホルモンの放出によって媒介される。食事の前に運動をする場合は、通常のプロテインシェイクではなく、「スーパーフード」を含むシェイクを摂取することをお勧めする。スーパーフードには、植物性タンパク質、スーパーグリーン、オメガ3脂肪酸、ビタミン、アダプトゲンハーブ、プロバイオティクス、食物繊維、スーパーキノコ、ベリー類（例えば、 Ka’Chava™ www.kachava.com/ または 310 Shakes™ …310nutrition.com/collections/meal-replacement-shakes）を、通常のプロテインシェイクの

「正常な」マイクロバイオームの確立/回復

マイクロバイオームは血糖値とインスリン感受性に著しい影響を及ぼす。 (362-368) 正常なマイクロバイオームを確立することは、血糖値の調整とインスリン感受性の改善に重要である。 さらに、マイクロバイオームの変化は腫瘍形成と腫瘍増殖の両方に重要な役割を果たしている。 「正常なマイクロバイオーム」を確立するために、以下の提案に従うこと。

• 多種多様な食品を食べる
• 野菜、豆類、豆類を多く食べる。
• 無糖のヨーグルト、ケフィア、リンゴ酢、コンブチャ、ピクルス、ザワークラウト、テンペ、キムチなどの発酵食品を食べる。
• ポリフェノール（色の濃い果物）を多く含む食品を食べる。レスベラトロールのサプリメントを摂取する。
• プレバイオティクス繊維を摂取する。グルコマンナンは、こんにゃく芋の根から作られる水溶性および不溶性の食物繊維である。
• 不溶性および水溶性食物繊維を多く含むチアシードを食べる。
• 砂糖や甘味料の摂取を控える。
• ストレスを軽減する。
• 不必要に抗生物質を摂取しない。
• 間食をやめる。
• 定期的に運動する。
• 自然界の中で屋外で過ごし、数百万もの微生物に触れ、その多くがマイクロバイオームの多様性に有益となるようにする。
• 十分な睡眠をとる。

正常なマイクロバイオームの回復/維持には、発酵食品の摂取が特に重要である可能性がある。大規模なコホート研究や限定的な介入研究により、発酵食品の摂取と体重維持、糖尿病、癌、心血管疾患のリスク低下との関連性が指摘されている。(369)

飽和脂肪とコレステロールに関するデマ

コレステロールと飽和脂肪酸に関するデマ（347, 370, 371）は、1960年代に広まり始めた。アンセル・キーズ博士は、飽和脂肪と高コレステロールが動脈硬化性心臓病の主な原因であるという考えを広めた。いわゆる「食事心臓仮説」である。(372, 373) この概念は、多くのランダム化比較試験を含め精力的に研究され、誤りであることが説得力を持って証明されている。 (347, 374, 375) 実際、飽和脂肪を植物油（リノール酸）を多く含む食事に置き換えると、死亡率、心血管疾患および冠動脈性心疾患の発生率が高くなり、がんのリスクも著しく増加することが分かっている。 (376)

健康的な油とそうでない油

リノール酸を多く含む種子油は避ける。リノール酸は、私たちの体が少量必要とするオメガ6脂肪酸である。残念ながら、種子油を使用した食品の過剰摂取により、多くの人が推奨摂取量の10倍ものリノール酸を摂取している。リノール酸の過剰摂取は、炎症、肥満、心臓病、その他の好ましくない状態と関連している。したがって、以下は避けるべきである。

• 大豆油
• コーン油
• 綿実油
• ヒマワリ油
• ゴマ油
• グレープシード油
• サフラワー油
• 米ぬか油
• マーガリン

代わりに、以下に挙げるような健康的な油や脂肪を選ぶ。高品質の製品のみを使用し、製造日と消費期限を確認すること。

• オリーブオイル（オレイン酸、オメガ9系一価不飽和脂肪酸）：オリーブオイルは煙が出るほど熱してはならない。
• アボカドオイル（オレイン酸、オメガ9系一価不飽和脂肪酸）
• ココナッツオイル（中鎖脂肪酸）
• 亜麻仁油（アルファ・リノレン酸、ALA オメガ3）
• クルミ油とペカン油;腐敗を防ぐために冷蔵保存する
• バター（飽和脂肪）

2. 運動（有酸素運動およびレジスタンス運動）

運動、健康的な食事、ストレス軽減に重点を置いた生活様式の改善は、がんによる死亡リスクの低減および生活の質の改善において重要な役割を果たす。 (377, 378) すでに述べたように、肥満および代謝症候群はがん患者の死亡リスクを高める。早期乳がんを対象とした研究では、代謝症候群を患う患者は、同症候群を患わない患者と比較して、遠隔転移のリスクが有意に高かった（HR 2.45,95%CI 1.24–4.82）。 (379)

がんの治療を受けている患者には、有酸素運動とレジスタンストレーニングを組み合わせた定期的な運動が推奨される。ウォーキング、高強度インターバルトレーニング（HIIT）、サイクリング、水泳などの有酸素運動は、認知力や気分が改善し、疲労や不安、うつ状態が軽減するなど、生活の質を示す指標が改善し、全体的な心血管の適応能力が向上する。(380-385) レジスタンストレーニングは除脂肪体重（筋肉量）を維持し、インスリン抵抗性を軽減し、血糖コントロールを改善する。サルコペニアはがん患者にとって主要な予後不良因子であるため、レジスタンストレーニングは全生存期間を延長させる重要な因子である可能性がある。(386)

有酸素運動とレジスタンストレーニングの併用（CARE）試験では、乳がん化学療法中に実施されるさまざまな種類の運動および用量を比較した。この研究では、有酸素運動とレジスタンス運動を合わせて週3回、50～60分間実施した群は、有酸素運動のみを実施した群と比較して、患者による報告結果および健康関連の結果が有意に良好であった。特定のがん種に焦点を当てたメタアナリシスでは、補助化学療法および/または放射線療法を受けた乳がん、化学療法を受けた結腸直腸がん、化学療法を受けた肺がん、放射線療法を受けた前立腺がん、および血液悪性腫瘍において有益性が報告されている。(380) 22件の前向きコホート研究のメタアナリシスでは、乳がん診断後にレクリエーションとしての運動に参加したと報告した女性では、乳がんによる死亡率が有意に減少したことが分かった（HR 0.59,95%CI 0.45–0.78）。 (388)

患者は、少なくとも週5日は30分間の適度な運動を行うか、あるいは週75分間のより激しい運動を行うか、あるいは主要な筋肉群の運動を含む筋力トレーニングを週2～3回行うことが推奨される。 (377, 385) しかし、より長時間の運動（ただし、より激しい運動ではない）により有益性が高まる可能性がある。2件の分析により、身体活動に従事した週当たりの時間数と乳がんによる死亡率との間に、用量反応関係に反比例する効果が認められた。 (389, 390) 特に日光の下での）歩行は、肉体面、情緒面、心理面で多大な恩恵をもたらす。 (391, 392)

3. ストレスの軽減と睡眠

ストレスに関連する心理社会的因子とがんの転帰との関連性を調査した研究は数多くある。 (393) このデータは、心理社会的ストレスが、がんの発生率の上昇およびがんと診断された患者の生存率の低下と関連していることを示している。 (393) 患者がストレスを軽減する活動（瞑想、ヨガ、マインドフルネス訓練など）を行い、少なくとも8時間の良質な睡眠をとる（適切な睡眠衛生を確保する）ことがきわめて重要である。(246-251, 394) カテコールアミン誘発性の癌の増殖および転移を軽減するためのプロプラノロールおよびプロプラノロールの使用に関するセクションを参照のこと（p.72）。

アダプトゲンは、ストレスに対抗するのに役立つハーブである。これらのハーブは生理学的プロセスを正常化し、身体がストレスに適応するのを助ける。アーユルヴェーダ医学（インドの伝統医学）では、アシュワガンダが安全で効果的なアダプトゲンであることが証明されている。ランダム化比較試験では、ストレスの軽減、認知力および気分の改善、睡眠の質の向上において、顕著な効果が認められた。 (395-397) 慢性ストレスを抱える被験者を対象とした二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験では、被験者はアシュワガンダ抽出物（1日2回300mg）またはプラセボを60日間摂取した。(398) 60日後、積極的治療群の参加者はストレススコアが44%（p<0.001）減少し、コルチゾールレベルが28%（p<0.001）減少した。同様の研究では、不眠症患者の睡眠の質がAshwagandhaの摂取により著しく改善した。(399) 12件のRCTのメタアナリシスでは、Ashwagandhaの補給により、プラセボと比較して不安（p = 0.005）とストレスレベル（p = 0.005）が有意に減少したことが示された。(400) この研究では、非線形用量反応分析により、アシュワガンダのサプリメントは、1日あたり12,000mgまでは不安に、300～600mgまではストレスに好ましい効果をもたらすことが示された。

アシュワガンダは免疫系を活性化する（NF-κBを阻害する）ため、タクロリムスやシクロスポリンなどの免疫抑制剤とは併用すべきではない。さらに、妊娠中および授乳中の女性におけるアシュワガンダの安全性は確立されていない。

健康的な睡眠は、神経発達、学習、記憶、心血管、代謝調節に不可欠である。 十分な睡眠は、起きている間の活動の回復と、その後の覚醒時の最適な機能の確保に必要である。 (401) 米国睡眠財団が推奨するように、健康な成人では、若年成人の推奨睡眠時間は7～9時間、高齢成人の推奨睡眠時間は7～8時間である。 (402) 適切な睡眠時間に加えて、健康的な睡眠は質の高い睡眠で構成される。

全米睡眠財団は、以下の睡眠の質に関する指標を推奨している。1）入眠潜時が15分以内、2）夜間に5分以上の覚醒が1回以下、3）入眠後20分以内に起床、4）睡眠効率が85%以上。(403) 不眠症は入眠困難、睡眠維持困難、または早朝覚醒の訴えによって定義され、疲労、認知機能障害、または気分の変調（うつ病）などの1つ以上の日中の症状を伴う。 (404) 系統的レビューにより、24時間あたり6時間未満の睡眠と定義される短い睡眠時間は、著しい死亡率の増加と関連することが示された。 (405)

5件のRCTのメタアナリシスにより、特に不眠症と診断された成人のサブグループにおいて、アシュワガンダの補給が睡眠を有意に改善することが示された。治療用量は1日600mg以上、治療期間は8週間以上であった。 (404) アシュワガンダは、睡眠の質尺度、入眠潜時、総睡眠時間、入眠後の覚醒時間、および睡眠効率において、プラセボと比較して睡眠の改善を示した。さらに、広範な研究により、アシュワガンダには生体内および生体外で強力な抗癌作用があることが実証されており、化学療法を受けている乳がん患者の生活の質を改善することが示されている。 (406) このため、がん患者に対する補助療法として、アシュワガンダの補給を強く推奨する。

4. 包括的なライフスタイルの変化

私たちは、がんの予防と治療の両方において、包括的な生活様式の改善を推奨する。ブレイクスルー前向きランダム化研究では、手術を受けたII期またはIIIB期の乳がん女性患者を対象に、包括的な生活様式の介入による短期および長期の効果を評価した。(407-411) 介入には、ストレスを軽減し、「生活の質」を改善し、健康的な行動を促進するための技術が含まれており、食事、運動、リラクゼーション技術、社会的支援、健康的な生活に関する指導も含まれていた。介入グループの患者は、生活改善プログラムの遵守を確実にするために、フォローアップの予約を入れた定期的なセッションに参加した。11年後、介入プログラムに参加した女性は、対照グループの女性よりもがん再発のリスクが45%低く、対照グループの女性よりも乳がんにより死亡する可能性が56%低かった。介入プログラムに参加した患者は、対照グループの女性よりもあらゆる原因で死亡する可能性が49%低かった。また、この研究では、介入プログラムに参加した女性は、対照群の患者と比較して、心理面、行動面、健康面での結果が著しく改善し、免疫機能も改善したことが示された。

5. 太陽の光がもたらす健康効果

太陽の光には大きな治療効果がある。私たちの祖先は地球を歩き回り、日々太陽の光を浴びていたが、それはおそらく健康に非常に重要な意味を持っていたのだろう。(412) 1918年のインフルエンザ大流行の際には、重症患者に対して「インフルエンザの戸外治療」が最も効果的であった。 (413) 最近の大きな前向き研究では、日光を避けることはあらゆる原因による死亡率のリスク要因であることが示された。 (414) この研究では、日光を避ける人々の死亡率は、最も日光を浴びるグループと比較して約2倍高かった。大規模な疫学調査では、太陽紫外線B波への高い暴露量を示す女性は、低い暴露量を示す女性と比較して乳がんの発生率が半分であること、また、居住地での太陽紫外線への高い暴露量を示す男性は、致命的な前立腺がんの発生率が半分であることが分かった。(415) 太陽紫外線B波の低減と有意に関連するがんには、膀胱がん、脳腫瘍（男性）、乳がん、子宮体がん、食道がん、胃がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腎臓がんがある。(416) 精神衛生上、日光は極めて重要である。このことは、うつ病の場合に最もよく理解されているが、実際にはその影響ははるかに広範囲に及ぶ。

ビタミンDの合成を促進する紫外線放射とは別に、近赤外線（NIR）放射は、人間の生理機能に多大な影響を及ぼす。(417) 太陽放射の約40%は、NIRスペクトル（700～1500nm）である。NIRはミトコンドリアを活性化し、メラトニンを局所的に生成する。さらに、NIRはミトコンドリアの電子伝達とATPの生成を促進する。私たちは、患者が可能な限り（少なくとも週に3回）正午の日光に30分間ほど当たることを推奨する。正午の散歩は、日光浴と歩行による健康効果という二重の有益な効果がある。(391, 392)

6.日光と皮膚がん

皮膚がんは米国で最も多いがんだ。(418) 現在の推定では、米国人の5人に1人が生涯に皮膚がんを発症する。皮膚がんの中で最も多いのは基底細胞がんであり、皮膚がん全体の80%を占める。(419, 420) BCCの主なリスク要因は、過剰な日光暴露、色白（日光の過剰な浸透を受けやすくなる）、および皮膚がんの家族歴である。BCCはほとんど転移しないため、一般的に非常に良性のがんである。皮膚扁平上皮癌（SCC）は、皮膚がんの2番目に多いタイプである。SCCも日光によって引き起こされる。(419) BCCとは異なり、SCCは転移する可能性があるため危険である。転移する前に切除できれば99%の生存率が見込めるが、転移後に切除した場合は56%にまで低下する。顔は最も日光にさらされる部位であり、BCCおよびSCCが最も多く発生する部位であるため、日光にさらされる際には帽子をかぶり、日焼け止めは使用しないことをお勧めする（下記参照）。 メラノーマは皮膚がんの診断例の1%を占めるに過ぎないが、皮膚がんによる死亡例のほとんどはメラノーマによるものである。 (421-423) 早期発見により、生存率は大幅に改善する。メラノーマの5年生存率は、診断時の転移の度合いによって異なる（99%から35%の範囲で、平均すると94%）。米国では皮膚がんが最も多く診断されているが、その予防のため、一般市民には常に「日光を避けるように」と注意が促されている。しかし、比較的良性の皮膚がん（BCCおよびSCC）は日光に当たることで引き起こされる一方で、皮膚がんによる死亡のほとんどを占めるメラノーマは日光不足が原因である。(424, 425) これは残念なことである。なぜなら、日光は人体にとって最も重要な栄養素である可能性が高いからだ。日光を避けることで死亡率は2倍になり、がんのリスクも大幅に高まる。

逆説的ではあるが、太陽への露出（UVb）は非黒色腫皮膚がんのリスクを高める一方で、太陽への露出は黒色腫のリスクとがんによる死亡リスク全体を低減させる。(424, 426) 1937年、PellerとStephensonは、屋外、日光、塩水に集中的に晒された米海軍の兵士たちは皮膚がんおよび口唇がんの発生率が8倍高いが、これらのがんによる死亡率は予想より3倍低いことを報告した。さらに、他の癌関連の死亡率は44%低いことが報告されている。 (427) 黒色腫患者では、日光への曝露は黒色腫による死亡と強く負の相関がある。 (428) イタリアの研究では、黒色腫の診断後に日光浴をする休暇を取った場合、再発率が低下することが報告されている（HR=0.3,95%CI=0.1-0.9）。(429) MISS研究（南スウェーデンにおける黒色腫）では、日光への曝露が少ないほど死亡リスクが用量依存的に増加し、最も日光への曝露が少ない群では、最も多い群と比較して、がん関連死のリスクが40%高かった[sHR=1.4,95%CI=1.04-1.6]。(426)なお、スウェーデンでは、日焼け止めを使用している人では皮膚がんのリスクが80%増加するという報告がある。 (OR=1.8, 95%CI=1.1-2.9)。 (430) さらに、研究によると、日焼け止めを使用しても悪性黒色腫の発生率に影響がないか、リスクが高まるかのいずれかである。このリスク増加の妥当な説明としては、日焼け止めを塗ると皮膚の赤みは抑えられるが、紫外線への長時間の暴露は防げないということが考えられる。

メラノーマは日光暴露と関連があると考えられているが、この仮説は誤りであることを理解することが極めて重要である。

最も重要なのは、SCCの症例の87%が顔面など日光暴露の多い部位に発生していること、またBCCの82.5%がそのような部位に発生していることである。逆に、日光に曝露される部位で発生するメラノーマは22%のみである。このことは、SCCおよびBCCは日光曝露と関連しているが、メラノーマは関連していないことを示している。(424)

屋外労働者は、屋内労働者の3～10倍の年間紫外線量に曝露されるが、皮膚悪性黒色腫の発生率は低く、オッズ比（リスク）は屋内の同僚の半分である。(431)

528人の悪性黒色腫患者を対象とした研究では、日光弾力線維症（過剰な日光暴露による一般的な皮膚変化）を発症した患者は、悪性黒色腫で死亡する可能性が60%低いことが分かった。 (428)

1997年のメタ分析では、職業上、日光に著しく暴露している労働者は、悪性黒色腫を発症する可能性が14%低いことが分かった。 (425)

世界中の多くの地域で、メラノーマの発生率が著しく増加しているが、これは、ここ数十年で日光への暴露が大幅に変化していないことを考えると、日光が主な問題ではないことを示している。(431, 432) この文書の他のカ所でも説明されているように、これはインスリン抵抗性、オメガ6植物油、加工食品、局所発癌物質が原因である可能性が高い

第6章 転用された医薬品

驚くべきことに、ほとんどが単一の細胞生物学的経路を介して作用する従来の化学療法薬とは異なり、がんの補助療法として使用される転用医薬品/栄養補助食品のほぼすべてが、複数の作用機序を有している。これらの作用機序は一般的に、次の2つの主要なグループに分けられる。

• i. 細胞死（アポトーシス）を促進するがん細胞経路に直接作用するもの。
• ii. 腫瘍微小環境（TME）を変化させ、免疫機能とT細胞の細胞傷害性を回復させ、血管新生と転移を制限し、癌幹細胞を抑制するもの。

癌発生のリスクを低減することが証明されているこれらの栄養補助食品や転用医薬品は、癌の治療に高い効果を発揮する可能性が高い。さらに、癌予防に関与する代謝経路は、癌の成長と拡散を制限する上で重要な役割を果たしている可能性が高い。したがって、転用薬のがん予防効果の評価は、その薬のがん治療における役割を検討する上で重要である。

栄養補助食品や転用薬の有益性を示すほとんどの公表された研究は、動物モデルを用いた試験管内試験のメカニズム実験や研究である。 将来の臨床研究は一般的に小規模で、作用機序や有効性の代替マーカーに焦点を当てている。実際、公表されている臨床データのほとんどは、疫学研究、レトロスペクティブ観察研究、小規模な症例シリーズ、症例報告から構成されており、前向き臨床研究はわずかである。これは、大手製薬会社とその支援者たちによる「転用薬との戦い」が原因であり、安価で潜在的に有効で命を救う可能性のある薬を用いた、適切に設計された臨床研究を支援する資金はほとんどない。

2014年のProPublicaの調査では、「製薬大手がブロックバスターの抗がん剤に重点を置くことで、より手頃な価格の潜在的な治療法の研究が圧迫されている」ことが分かった。(433) 長年、アスピリンの乳がんへの影響に関する研究の資金調達を試みてきたハーバード大学医学部の研究者は、記者に次のように語った。「特許が取得できる薬品は、なぜかランダム化試験の対象となるが、素晴らしい特性を持つアスピリンは、CVSで99セントで買えるため、研究対象とはならないのだ」(433)

製薬会社が資金提供する大規模な無作為化二重盲検対照試験（RCT）は、医学界や象牙の塔に君臨する人々からゴールドスタンダードとみなされているが、しかし、数多くの限界があり、現実の臨床現場を反映していないことが多い。さらに、現在では、適切に実施された観察研究は、従来のRCTと統計的に同様の結果を生み出すという強力な科学的データと、高まるコンセンサスがある。(434) したがって、がんに対する代謝アプローチ、特に複数の転用薬の併用使用の臨床的有効性を研究する前向き観察研究を計画することは可能であり、実際、望ましい。がんに対する代謝アプローチでは、カロリー制限やケトン食、複数の適応外抗がん剤など、複数の介入を組み合わせる必要があるため、二重盲検ランダム化試験を計画することはほぼ不可能である。実際、そのようなアプローチは非倫理的であると考えられる可能性がある。

METRICS試験（NCT02201381）は、膠芽腫患者の治療における適応外薬プロトコルの例である。(257) METRICSは、参加者が費用を負担する、オープンラベル、非ランダム化、単一群の新しい実世界研究であり、グリオブラストーマやその他の腫瘍に対する補助的ながん治療として、4種類の適応外代謝標的薬（メトホルミン、アトルバスタチン、メベンダゾール、ドキシサイクリン）の併用療法の安全性、忍容性、有効性に関する高品質のエビデンスを収集することを目的としている。(257) METRICS 研究のレトロスペクティブアームでは、対照群と比較して患者の無病生存期間が大幅に延長するなど、非常に有望な結果が得られている。

ReDO（Repurposing Drugs in Oncology）プロジェクトでは、抗がん作用を持つ 268 種類の承認済み薬剤をリストアップしている。(5) 転用された薬剤および栄養補助食品の簡略リストについては、付録：2を参照のこと。さらに、3,000種を超える植物種に抗がん活性があることが分かっている。(435) 本総説でReDoのデータベースに収載されているすべての薬剤を検討することは不可能であるため、臨床的有用性が最も高いと思われる薬剤に焦点を絞って評価を行った。これらの転用薬は、裏付けとなる臨床的および機序的証拠の強さの順に優先度を付けてリストアップされている（層別化の方法論の概要は付録1を参照）。

がん患者は、少なくともリストの最初の8～10の介入を検討すべきである。これは、患者個々の臨床反応や好みに応じて修正することができる。さらに、これらの介入の多くは、互いに、また従来の化学療法と相加的/相乗的に作用することを認識することが重要である。メトロノミック化学療法の投与が推奨される（下記参照）。患者は、治療に対する反応を3カ月ごとにPETスキャン（ブドウ糖取り込みスキャン）でモニタリングし、その後は寛解/がん安定状態であれば少なくとも6カ月ごとにモニタリングすべきである。患者は腫瘍マーカーも同時に追跡すべきである。循環腫瘍DNA（血液検体中）は、腫瘍の進行をモニタリングするのに有用である可能性がある新興技術である。（436, 437）患者とその医療提供者は、腫瘍マーカーを動的に追跡し、それに応じて治療プロトコルを調整すべきである。臨床反応が良好な患者は、治療プロトコルを突然中止すべきではなく、そうすると再発する可能性があるため、むしろ介入の回数を動的に減らす。

抗酸化物質（ビタミンA、C、E、コエンザイムQ10、N-アセチルシステイン）は、がん患者には避けるべきである。Wangらは実験モデルにおいて、ビタミンC、ビタミンE、N-アセチルシステイン（NAC）がBACH1メカニズム（酸化還元感受性転写因子BTBおよびCNCホモロジー1）によって腫瘍の血管新生を増加させることを実証した。(438) これらの抗酸化物質は、抗酸化物質の補給によって最小限に抑えられる酸化傷害を増大させることで作用する化学療法および放射線療法を受けている患者では、特に避けるべきである。 (439, 440) 逆説的ではあるが、経口ビタミンCは強力な抗酸化物質であるが、(441) 高用量のビタミンC静注は活性酸素種を生成し、化学療法および放射線療法の効果を増強する（ビタミンC静注のセクションを参照）。

がんの制御を目的とした転用薬の要約

優先順に記載し、証拠の全体性に基づいて層別化し（付録1を参照）、以下で詳細に検討する。転用薬の抗がん作用の経路の要約は表5に記載されている。ReDo薬の一覧は付録2に記載されている。(5)

第一優先の転用薬：強い推奨

• ビタミンD3：20,000～50,000IU/日注：投与量は血中ビタミンDレベルに応じて調整し、25-OHレベルを少なくとも55～90 ng/dlにすることを目指す
• プロプラノロール 40～180mg/日
• メラトニン：1mgから始め、夜間に20～30mgまで増量する（徐放性/遅効性
• メトホルミン：1日2回1,000mg
• クルクミン（ナノクルクミン）：1日600mgまたはメーカー推奨の用量
• イベルメクチン12～18mg/日
• メベンダゾール：100～200mg/日
• 緑茶カテキン：500～1,000mg/日
• オメガ3脂肪酸：2～4g/日
• ベルベリン：1日1,000～1,500mg、または1日500～600mgを2～3回に分けて服用する。（血糖値に応じて、メトホルミンとベルベリンを併用したり、交互に服用したりする。
• アトルバスタチン：1日2回40mgを服用する。（1日2回20mgのシンバスタチンも代替薬として使用できる）
• ジスルフィラム：1日3回80mgまたは1日1回500mg
• シメチジン：1日2回400～800mg
• ヤドリギ：（統合腫瘍医による皮下注射）
• アシュワガンダ：1日600～1200mg
• シルデナフィル：20mg/日　（タダラフィル5mg/日も代替として使用可能）
• イトラコナゾール100～600mg/日

第2段階の転用薬：弱い推奨

• 低用量ナルトレキソン：1～4.5mg/日
• ドキシサイクリン：100mg/日（2週間のサイクルで
• スピロノラクトン：50～100mg/日）
• レスベラトロール：1,000mg/日（生物学的利用能を高めた製剤）/プテロスチルベン
• ウィートグラス 3～6 g/日
• カプトプリル 25 mg 1日2～3回

第3段階：再目的化された医薬品：証拠が曖昧（強く推奨も強く否定もできない）

• シクロオキシゲナーゼ阻害薬：アスピリン 325 mg/日またはジクロフェナク 75～100 mg/日
• ニゲラサティバ：カプセル化オイルを1日2回、400～500mg
• 霊芝（Ganoderma lucidum）およびその他の薬用キノコ
• ジピリダモール：1日2回、100mg
• 高用量ビタミンC静脈注射（プロトコルに従い、50～75gを静脈注射）
• ジクロロ酢酸 500mg 1日2～3回
• スルフォラファン
• アルテミシニン
• カンナビノイド
• フェノフィブラート
• ニコサミド
• パオ・ペレイラ
• タンポポ抽出物
• 第4段階再目的化された薬剤：推奨されない
• ビタミンB複合体 38 コルヒチン
• サメ軟骨
• レトリール（アミグダリン

転移を減少させる術前再目的化薬剤）

β-アドレナリンシグナル伝達は術後の転移プロセスに関与しており、多数の生体内研究により、周術期のプロプラノロールが転移率の低下と関連することが報告されている。 (442) ヒラー（Hiller）らは第II相ランダム化試験で、乳がん手術を受ける女性患者の転移性腫瘍バイオマーカーに対する術前β遮断薬プロプラノロールの使用を評価した。(443) この3重盲検プラセボ対照臨床試験では、60人の患者がランダムに、手術前の7日間、漸増量の経口プロプラノロール（n = 30;1日80～160mg）またはプラセボ（n = 30）を投与する群に割り付けられた。この研究では、プロプラノロールは原発腫瘍における間葉系遺伝子の発現をダウンレギュレートし、腫瘍内好中球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞の動員を変化させ、CD68陽性マクロファージ（M1マクロファージの分化）およびCD8陽性T細胞の腫瘍浸潤を増加させた。

プロプラノロールとケトロラクやエトドラクなどのCOX-2/PGE2阻害薬、および/またはシメチジンを併用することで、周術期において相乗効果が得られる可能性がある。 (444, 445) Forgetらは、温存手術を受けた乳がん患者を対象に、術中NSAID（DCFまたはケトロラク）投与の有無によるレトロスペクティブ解析を行った。(446) ケトロラク（20mg～30mg）またはDCF（75mg）を術前に投与した患者では、無病生存率（HR = 0.57,95% CI: 0.3 NSAIDを投与されていない患者と比較して、無病生存率（HR = 0.57,95%CI:0.37–0.89、P = 0.01）および全生存率（HR = 0.35、CI:0.17–0.70、P = 0.03）が改善した。 (447) しかしながら、この研究の知見は前向きRCTでは再現されていない（NSAIDのセクションを参照）。(448) 周術期のシメチジンは、ヒスタミン誘発性のリンパ球増殖抑制を逆転させ、腫瘍浸潤リンパ球数を増加させる（シメチジンのセクションを参照のこと）。（449, 450）シメチジンはプロプラノロールの血漿中濃度を増加させるため、プロプラノロールの投与量は慎重に調整すべきである。(451)

NCT02596867は、新たに乳がんと診断された患者を対象とした第II相非盲検「ウィンドウ・オブ・オポチュニティ」試験である。(452) プロプラノロール1.5mg/kgを1日2回、外科的切除の3週間前から投与する。主要評価項目は増殖指数（Ki-67）の減少であり、副次評価項目は安全性、毒性、服薬遵守に関するものである。NCT00502684は、切除を受ける結腸直腸がん患者を対象に、周術期のプロプラノロールとエトドラク（COX-2阻害薬）を投与する第III相ランダム化プラセボ対照試験である。(452) 治療群の患者には、 介入期間全体にわたりエトドラク800mgを1日2回、術前5日間はプロプラノロール20mgを1日2回、手術当日は80mgを1日2回、術後1週間は40mgを1日2回、術後2週間は20mgを経口投与する。本試験の主要臨床評価項目は、3年時点での局所および遠隔再発率である。

周術期のプロプラノロールをCOX-2阻害薬と併用し、場合によってはシメチジン（200mgを1日2回）を低用量で腫瘍の外科的切除（生検を含む）の7～10日前から投与すると、転移性疾患のリスクを低減できる可能性がある。プロプラノロールの用量は40～80mgを1日2回とし、安静時の脈拍を60～70回/分以上に保つことが推奨される。シメチジンを投与されている患者には、プロプラノロールの用量を慎重に調整する必要がある。麻酔医は、患者がβ遮断薬を服用していることを認識しておくべきである。ビタミンD（20,000IU/日）の追加投与は、さらなる有益性をもたらす可能性がある。術後は、プロプラノロールを2週間漸減投与（COX-2阻害剤と併用）し、その後、本モノグラフで提示された推奨事項に基づく食事管理と再適応薬による維持療法を行うべきである。臨床医は、維持療法にプロプラノロール、ビタミンD、およびCOX-2阻害剤を含めることを選択してもよい。

第7章 第一選択薬としての転用薬 – 強い推奨

1. ビタミンD

ビタミンDは、UV B放射（波長280～315nm）の影響下で7-デヒドロコレステロールがプレビタミンD3に光異性化されることで、ヒトの皮膚で合成される。(531) このプロセスに影響を与える主な要因は、環境（緯度、季節、時間帯、オゾン、雲、表面の反射率）または個人（肌質、年齢、服装、日焼け止めの使用、遺伝）である。(532) ビタミンD3（コレカルシフェロール）は、皮膚から全身の循環に入り、肝臓で代謝されて25-ヒドロキシビタミンD3[25(OH)D3]（カルシフェジオール）となる。25(OH)D3は、ビタミンD3の活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD3[1,25(OH)2D3]（カルシトリオール）の直接の前駆体代謝物である。カルシトリオールは、主に、しかし完全にではないが、腎臓の近位尿細管上皮細胞に限定されるミトコンドリアCYP27B1水酸化酵素の産物である。(532, 533)

ビタミンDの半減期は25(OH)D3よりもはるかに短いため（1～2日対2～3週間）、25(OH)D3はビタミンDの状態を示す最も優れた指標であると考えられている。そのため、25(OH)D3はビタミンDの状態を示す最も広く使用されている検査である。(532, 533) ビタミンDの値が30 ng/mlを超えると一般的に「正常」とみなされ、20～30 ng/mlの場合はビタミンDが不足しているとされ、20 ng/ml未満の場合はビタミンDが欠乏しているとされる。(532-534) しかし、より最近のデータでは、50 ng/ml 以上のレベルが望ましいとされており、理想的には55-90 ng/mlのレベルを目標とすることが望ましいとされている。(531, 535-537)

ビタミンDレベルが低い（20 ng/ml未満）患者が、標準的な推奨用量である5,000 IU/日を摂取して最適レベルに達するには、数ヶ月から数年を要する可能性がある。そのため、ビタミンD補給の最適なレジメンに従って、十分な血中レベルを達成することが重要である（表6を参照）。（536, 537）市販されているビタミンD3の最高用量は50,000IUカプセルであり、入手しやすさ（低価格）と消化管からの吸収率の高さから、地域社会での使用には50,000IUのD3カプセルを推奨する。これらのカプセルをまとめてボーラス投与（10万～40万IUなどの単回投与）として摂取することも可能である。しかし、肝臓のビタミンDを25(OH)Dに変換する25-水酸化酵素の能力には限界があるため、50,000IUのカプセルを数日間にわたって摂取する方が、より高い生物学的利用能が得られる。 (531, 536, 537)

ビタミンD2は酵母から抽出したエルゴステロールに紫外線を照射して製造され、ビタミンD3はラノリンから抽出した7-デヒドロコレステロールに紫外線を照射して合成される。両者とも市販のビタミンDサプリメントとして使用されている。(532) ビタミンD2はビタミンD3の30%の生物学的活性を持つ。ビタミンDの摂取量が1日8,000IUを超える場合は、ビタミンK2（メナキノン[MK7]100mcg/日、または800mcg/週）とマグネシウム（250～500mg/日）の両方を摂取することが望ましい。（538, 539） ビタミンK2自体に抗がん作用があり、ビタミンK2（K1ではない）の摂取量とがんによる死亡率との間に逆相関関係があることに留意すべきである。（540-543）

表6 体内のビタミンD貯蔵量を補充するための初期ローディング用量レジメンの指針

血清ビタミンDレベルが判明している場合、この表に示された用量は、50 ng/mL（125 nmol/L）以上の血清25(OH)D濃度を長期間維持するために使用できる。この表は、非緊急事態における非肥満の70kgの成人に対する、初期ボーラス用量、週用量、投与頻度、および経口ビタミンDの投与期間を示している。

ヒトの組織の半分以上はビタミンD受容体の遺伝子を発現しており、ビタミンDはエネルギー代謝、免疫、細胞増殖および分化の経路において多様な機能を有し、カルシウム恒常性の制御を明らかに拡大する。 (544) ビタミンDの生物学的に活性な形態である1,25(OH)D3は、ヒトゲノム内の1200を超える遺伝子を調節する。(531) ビタミンDの骨格外における最も重要な機能は、免疫システムの調節における役割である。ビタミンD受容体は免疫細胞に存在し、ビタミンDは先天性および適応性宿主免疫の両方において重要な役割を果たしている。(545, 546)

ビタミンDには、腫瘍細胞の分化、増殖、アポトーシスを直接制御することによる抗がん作用と、悪性腫瘍の微小環境に影響を与える免疫細胞を間接的に制御することによる抗がん作用がある。観察研究およびランダム化比較試験による証拠から、ビタミンDの低状態は、がんや心血管疾患などの生命を脅かす状態による死亡率の高さと関連していることが示されている。(547, 548) 英国バイオバンクコホートから抽出された40～73歳の445,601人の参加者を対象とした実世界分析では、ビタミンDの欠乏および不足の両方が全死因死亡率と強く関連していた。(549) コクラン分析では、ビタミン D3（コレカルシフェロール）の補給は全死因死亡率を減少させることがコクラン分析により示された（RR 0.94,95% CI 0.91～0.98、p = 0.002）が、ビタミンD2、カルシフェジオール、カルシトリオールの補給は死亡率に影響を与えなかった。(550)

ビタミンDの欠乏は乳がんのリスクを高めることが実証されているが、ビタミンDの補給摂取はこれとは逆の関係にある。 (551) プロスペクティブおよびレトロスペクティブの両方の疫学的研究により、25-ヒドロキシビタミンDの値が1ミリリットルあたり20 ng未満であると、結腸がん、前立腺がん、乳がんの発生リスクが30～50%増加し、これらのがんによる死亡率も高くなることが示されている。(532) 高緯度地域に住む人々はビタミンD欠乏症のリスクが高く、ホジキンリンパ腫や結腸、膵臓、前立腺、卵巣、乳房、その他の癌のリスクも高くなり、低緯度地域に住む人々と比較して、これらの癌により死亡する可能性も高いことが報告されている。(335, 532) ビタミンDの補給は、がんの予防に重要な役割を果たしている可能性が高い。これは、Bischoff-Ferrariらによる前向き研究で強調されている（「一次がん予防」のセクションを参照）。(231, 232) さらに、合計74,655人の参加者を対象とした50件の臨床試験のメタアナリシスにおいて、Zhang et alはビタミンDの補給ががんによる死亡リスクを有意に減少させることを報告している（0.85,0.74～0.97,0%）。(552) サブグループ解析では、ビタミンD3を補給した試験ではビタミンD2を補給した試験よりも全死因死亡率が有意に低かった。25(OH)D-がん発生率の分析では、ビタミンDレベルを80 ng/mLに到達させることで、10 ng/mLの場合と比較してがん発生率が70 ± 10%減少することが示唆された。(335)

VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) は、ビタミンD3（コレカルシフェロール 2000 IU/日）と海洋性オメガ3脂肪酸（1 g/日）のがんおよび心血管疾患の予防効果を検証する、全国規模の無作為化プラセボ対照2×2要因試験であった。(553) この研究の主要評価項目は、全浸潤性癌と主要心血管イベントであった。ビタミンDとプラセボを比較した癌死亡のハザード比はHR 0.83 (0.67–1.02) であったが、主要評価項目も副次的評価項目もいずれも統計的有意性は認められなかった。この研究ではビタミンDとオメガ3脂肪酸の用量がともに極端に低かったことを認識すべきであり、この研究は失敗するように計画された可能性が高い。しかし、VITAL試験の結果は、同様にビタミンDとオメガ3脂肪酸の用量が低かったDO-HEALTH試験の結果とは大きく異なっている。 (231, 232) この試験では、ビタミンD3とオメガ3脂肪酸によるがん予防のHRは、プラセボと比較して0.53（0.28-1.0）であった。

抗がん経路とメカニズム

実験的証拠は、ビタミンDが多様な抗腫瘍活性を有することを示している（図8を参照）。ビタミンDが標的であるビタミンD受容体に結合すると、標的遺伝子の転写活性化および抑制が起こり、分化およびアポトーシスの誘導、癌幹細胞の抑制、増殖、血管新生、および転移能の低下がもたらされる。(554) ビタミンDは癌細胞のアポトーシスを誘導し、(555) 異常なWNT-βカテニンシグナル伝達を打ち消し、(556) 核因子-Κβのダウンレギュレーションとシクロオキシゲナーゼ発現の阻害を介して広範な抗炎症作用を持つ。(557) 大腸、前立腺、および乳癌細胞において、1,25-(OH)2D3はいくつかのアポトーシス促進タンパク質（BAX、BAK、BAG、BAD、G0S2）をアップレギュレートし、生存およびアポトーシス抑制タンパク質（チミジル酸合成酵素、サバイビン、BCL-2、BCL-XL）を抑制する。(558) この方法により、ミトコンドリアからのシトクロムCの放出と、アポトーシスにつながるカスパーゼ3および9の活性化が促進される。1,25-(OH)2D3とメトホルミンは、結腸癌およびその他の細胞において、相加的/相乗的な抗増殖作用とアポトーシス促進作用を示す。(559)

多くの癌細胞種において、1,25-(OH)2D3はサイクリン依存性キナーゼをダウンレギュレートし、サイクリンD1およびサイクリンCをコードする遺伝子を抑制することにより、G0/G1期で細胞周期を直接停止させる。(560) 1,25-(OH)2D3は、上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）の発現を減少させ、インスリン様成長因子（IGF）-I/II経路を阻害する。(335) ビタミンDは、Ras/MEK/ERK経路を標的として、ヒト乳がん細胞株に対して活性を有する。 (558) さらに、1,25-(OH)2D3は、エストロゲン受容体（ER）αを介したエストロゲン合成およびシグナル伝達を阻害することにより、乳がん細胞の増殖を減少させる。(561) 大腸がん細胞では、1,25-(OH)2D3は、E-カドヘリン、オクルディン、クローディン-2および-12、ZO-1および-2など、密着結合およびタイトジャンクションの構成要素である細胞間接着分子の配列をアップレギュレートする。 (562) Wnt/β-カテニン経路は、がんにおいて重要な役割を果たしている。1,25-(OH)2 D3によるWnt/β-カテニン経路の拮抗作用は、大腸がん細胞において、次の2つのメカニズムによって報告されている。(a) 受容体結合型ビタミンD3が核内のβ-カテニンに結合し、転写活性型β-カテニン/TCF複合体の形成を阻害する。 (b) E-カドヘリンの発現が誘導され、新たに合成されたβ-カテニンタンパク質が細胞膜の接着結合に引き寄せられる。 このようにして、β-カテニンの核内蓄積が減少する。 (563)

1,25-(OH)2 D3は免疫システムの重要な調節因子であり、事実、ほぼすべての免疫細胞でビタミンD受容体が発現している。1,25-(OH)2D3は、マクロファージ、ナチュラルキラー（NK）細胞、および好中球を活性化することで、腫瘍細胞に対する自然免疫反応を増強する。 (335) 1,25-(OH)2D3の重要なメカニズムは、NF-κB経路の阻害である。 その結果、複数のサイトカインとその作用がダウンレギュレーションされる。1,25(OH)2 D3は、COX-2を阻害することでPG E2のレベルを低下させ、2つのPG受容体（EP2およびFP）のレベルを低下させることにより、前立腺癌細胞におけるPG E2の腫瘍形成作用を減少させる。 (564)

オートファジーは、細胞保護メカニズムとして機能する細胞質内の老廃物や機能不全のオルガネラを除去するプロセスであるが、過剰になると細胞死につながる。(335)がんにおいては、VDRリガンドがいくつかの種類のがん細胞において重要な遺伝子を誘導することで、オートファジーによる細胞死が引き起こされる。したがって、1,25-(OH)2 D3は、オートファジーの重要な遺伝子であるMAP1LC3B（LC3B）遺伝子の抑制を解除し、50-AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化する。カポジ肉腫細胞および骨髄性白血病細胞では、ビタミンD化合物がPI3K/AKT/mTORシグナル伝達を阻害し、Beclin-1依存性オートファジーを活性化する。1,25-(OH)2D3は、上皮遺伝子の直接的なアップレギュレーションおよび/または上皮間葉転換因子（EMT-TF）の主要な転写因子の抑制により、いくつかの種類の癌細胞に対して分化促進効果がある。(565)

さまざまな種類の癌細胞（結腸、前立腺、乳房）において、1,25-(OH)2D3の血管新生阻害作用は、主に2つの主要な血管新生促進因子を阻害する能力に依存している。すなわち、低酸素誘導性血管新生の主要な転写因子である低酸素誘導因子（HIF）-1αと血管内皮増殖因子（VEGF）の発現と活性を抑制する。(335) 1,25-(OH)2D3は腫瘍由来内皮細胞に対しても抑制効果がある。 それらは試験管内試験で増殖と発芽が減少し、癌モデルにおける血管密度が減少する。 (566)

臨床研究

データによると、がん患者の大半はビタミンD欠乏症（20 ng/ml未満）であることが示唆されている。(548, 554, 567, 568) いくつかの前向き観察研究により、大腸がん患者では血漿25-ヒドロキシビタミンDのレベルが高いと生存率が改善することが示されている。(567, 569-571) 同様に、25-OH D 値の上昇は、乳がん、胃がん、およびリンパ腫の患者の全生存期間の改善と関連していた。(572) 乳がん、結腸がん、肺がん、リンパ腫の患者を対象とした集団ベースの研究では、診断時の25-OHD値が18 ng/ml未満の患者は生存期間が短いことが分かった。 (573) 19件の研究のメタアナリシスにおいて、Robsahm et al.は25-ヒドロキシビタミンDとがん生存率との間に逆相関関係があることを報告した。 (574)

Chenは、がん患者の生存率に対する診断後のビタミンDサプリメント摂取の役割を評価した観察的コホート研究およびランダム化試験のメタアナリシスを実施した。 (575) このメタアナリシスには、5件のRCTと6件の観察的コホート研究からなる11件の論文が含まれた。ビタミンDサプリメントの使用と不使用の全生存期間に関する相対リスク（SRR）の要約は、コホート研究とランダム化試験を統合した結果、0.87（95% CI、0.78–0.98;p = 0.02）であった。Vaughan-Shaw et al.は、大腸がん患者におけるビタミンDサプリメントの使用を評価した7件の研究のメタアナリシスを実施した。(576) この研究では、有害事象が30%減少したこと、および無増悪生存期間に有益な効果があったことが報告されている（HR = 0.65;95% CI:0.36–0.94）。 Kuznia らによるメタアナリシスでは、サブグループ解析により、ビタミンD3を毎日投与した場合、ボーラス投与と比較して、がんによる死亡率が12%減少することが明らかになった。(577) このメタ分析に含まれた研究では、1日あたり800IUから4000IUの投与が行われ、ビタミンDレベルはモニターされていなかったことを認識すべきである。患者への投与量がより適切であれば、死亡率のより劇的な減少が実現する可能性が高い。

SUNSHINE試験は、転移性大腸がん患者を対象に、標準化学療法と併用するビタミンD3の「高用量」と標準用量の有効性を比較することを目的とした、多施設共同無作為化二重盲検臨床試験である。(554) 高用量群では、第1サイクルではビタミンD3を1日あたり8,000IU（4,000IUカプセル2個）を投与し、その後は4,000IU/日を投与した。標準用量群では、全サイクルを通じてビタミンD3を400IU/日投与した。この非力な（n=139）RCTでは、無増悪生存または死亡に対する多変量HRは、高用量群で0.64（95%CI、0-0.90;p = 0.02）であった。ECOGのパフォーマンスステータスで層別化されたログランク検定を用いて、高用量ビタミンD3群と標準用量ビタミンD3群の無増悪生存を比較したところ、統計的に有意であった（p = 0.03）。ベースラインでは、高用量ビタミンD3群（16.1 ng/mL [IQR、10.1～23.0 ng/mL]）および標準用量ビタミンD3群（18.7 ng/mL [IQR、13.5～22.7 ng/mL]）の両方で、血漿中25-ヒドロキシビタミンDの中央値が不足していた。ベースライン時に25-ヒドロキシビタミンDの十分なレベル（30 ng/mL以上）を示した患者は、全対象患者のわずか9%であった。治療中止時の高用量ビタミンD3投与群の患者の25-ヒドロキシビタミンDレベルの中央値は34.8 ng/mL（IQR、24.9-44.7 ng/mL）であったのに対し、標準用量ビタミンD3投与群の患者は依然としてビタミンDが不足しており、 25-ヒドロキシビタミンDレベルは中央値で18.7 ng/mL（四分位範囲、13.9-23.0ng/mL）であった（差異、16.2 ng/mL [95% CI、9.9-22.4 ng/mL]; P< 0.001）。これらのレベルに基づいて、「高用量」群は大幅に過少投与されていたことに留意することが重要である。上述の通り、ビタミンDの投与量は、50 ng/ml（目標値55～90 ng/ml）以上のレベルを目指して、血清レベルに基づいて決定すべきである。本研究のデータに基づき、ビタミンDレベルが得られるまではビタミンD3を1日20,000～50,000IU投与することを提案する。がん患者には、150ug/dlに近い、さらに高いレベルが必要となる可能性もある。

Wang 氏らは、食道癌患者に対する食道切除術後のビタミンD補給が、生活の質の改善および無病生存期間の延長と関連していることを明らかにした。 (578) 同様に、乳癌と診断された後のビタミンDの使用は、乳癌特異的死亡率の低下と関連していることが分かった。 (579) 前立腺癌患者を対象とした2件の最近の臨床試験では、ビタミンD補給が前立腺癌の進行を予防する可能性が示唆されている。(580, 581) ビタミンDは従来の化学療法と併用することで相加効果または相乗効果が得られる。 (559) ツァイヒナー（Zeichner）らは、HER2陽性非転移性乳がんの患者に対して術前化学療法中にビタミンDを投与することで無病生存率が改善されることを明らかにした（HR、0.36;95%CI、0.15-0.88;p=0.026）。(582)

ビタミンDが有益である可能性があるがんの種類

ビタミンDの補給はほとんどのがんにおいて有益である可能性が高いが、特に乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、肺がん、前立腺がんの患者、およびリンパ腫やメラノーマの患者において有益である可能性が高い。

投与量と注意事項

がん患者のほとんどすべてが深刻なビタミンD欠乏状態にあるため、ビタミンDの高用量の初期投与が推奨され、その後、ビタミンDの血中濃度に応じて用量を調整し、50 ng/ml（目標値55-90 ng/ml）以上のレベルを目指す。しかし、現行のデータでは、特定の種類の癌の成長と転移を止めるには、150 ng/mLまでのレベルが必要であることが示唆されている。25-ヒドロキシビタミンDの血清レベルが150 ng/ml（374 nmol/リットル）を超えると、ビタミンD中毒が観察される。 (532) 高カルシウム血症は通常、レベルが250 ng/mlを超えるまでは発生しない。 したがって、ビタミンDレベルが得られるまでは、1日あたり20,000～50,000 IUの投与を推奨する。推奨される用量では、1～2週間で血清25(OH)D濃度が100 ng/mL以上に上昇するが、適切な維持用量（1日あたり約10,000 IU）を使用しない限り、3週間ほどで基準値まで低下し始め、ビタミンDの有益性は失われる。ビタミンDレベルの測定が現実的でない場合、100,000IUのローディング投与に続いて10,000IU/日の投与を行うことを提案する。ビタミンD3を1日10,000IU、最大5カ月間投与しても、毒性は認められず安全であることが報告されている。(532, 535) ビタミンDの投与量は1日当たり80,000IUまで安全であることが報告されていることに留意すべきである。 (583, 584) ビタミンD2はビタミンD3の約30%の有効性しかなく、血清25-ヒドロキシビタミンDレベルを維持できないため、ビタミンD3をビタミンD2よりも推奨する。(532) さらに、ビタミンD3は、大量の断続的なボーラス投与ではなく、毎日投与すべきである。ビタミンDの投与量が1日あたり8,000IUを超える場合は、ビタミンK2（メナキノン[MK4/MK7]100mcg/日、または800mcg/週）とマグネシウム（250～500mg/日）の両方を摂取することが望ましい。(538, 539) ワルファリンを服用している患者は、ビタミンK2を摂取する前に主治医に相談する必要があり、また、注意深くモニタリングする必要がある。さらに、PTH（副甲状腺）値とカルシウム値を測定し、PTH値に応じてビタミンDの用量を以下のように調整することを提案する（コインブラプロトコル）： (585, 586) i) PTH値が基準範囲の下限を下回る場合は、ビタミンDの用量を減量する。ii) PTH値が基準範囲の下限付近にある場合は、用量を維持する。iii) PTH値が基準範囲内にあるが、基準範囲の下限付近にない場合は、ビタミンDの用量を増量する。

2. プロプラノロール

この章は、Jeffrey Dach医師著『Cracking Cancer Toolkit』のプロプラノロールに関する章を一部参考にしている。(146) 慢性的なストレスは交感神経系を活性化し、交感神経系はカテコールアミンを分泌し、これが癌の増殖を促す。(587, 588) 蓄積されたデータは、慢性的ながんの発生、成長、転移の主な危険因子であることが、蓄積されたデータから示されている。(587, 588) 「生体内動物モデルを用いた実験的分析により、行動上のストレスが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、膵臓がん、白血病などの一部の造血器がんの進行を加速させることが現在では示されている。これらの実験モデルの多くにおいて、ストレスの生物学的影響はβアドレナリン受容体拮抗薬によって効率的にブロックされ、薬理学的β作動薬によって模倣された」(589) マウスの卵巣がんモデルでは、慢性的なストレスががんの進行を促進した。(590) 同様に、慢性的なストレスはLewis肺がんのマウスモデルにおける転移の拡大を促進した。(591) Partecke らにより、慢性ストレスは実験的膵臓がんの増殖を促進し、生存率を低下させることが示され、またβ-アドレナリン受容体遮断により拮抗できる可能性があることが示された。(592)

抗がん経路とメカニズム

プロプラノロールは、高血圧、狭心症、不安、心房細動、甲状腺機能亢進症、本態性振戦の治療、および片頭痛、静脈瘤出血、心筋梗塞の予防に用いられる、非選択的βアドレナリン受容体拮抗薬として一般的に使用されている。1960年代に初めて開発されたこの薬は、現在では世界中でジェネリック医薬品が入手可能であり、WHO必須医薬品リストにも掲載されている。(593)

プロプラノロールは、広く知られ、広く使用されているβ遮断薬であり、腫瘍学の観点からも関心のあるさまざまな作用がある。プロプラノロールは、細胞増殖と浸潤、免疫系、血管新生カスケード、および既存の治療に対する腫瘍細胞の感受性に対して効果を示す。これらの効果については、複数の癌種において、前臨床および臨床の両方の証拠が存在する。(593)

プロプラノロールは交感神経系の活性化を阻害する。ラトキン（Lamkin）らは、急性リンパ芽球性白血病（ALL）のマウスモデルにおいて、慢性的なストレスが腫瘍の成長と拡散を促進し、プロプラノロールによってその効果を阻害できることを発見した。(594) スローン（Sloan）らはマウスモデルにおいて、ストレスによって誘発されたβアドレナリンシグナル伝達が腫瘍へのマクロファージの浸潤（M2分極）を増加させ、転移促進遺伝子発現を誘発し、遠隔転移病変を30倍増加させることを報告した。(595) この研究では、β-アドレナリン受容体シグナル伝達を薬理学的に活性化することで同様の効果が得られ、ストレスを受けた動物にβ-遮断薬プロプラノロールを投与すると、ストレスによって引き起こされたマクロファージの浸潤が逆転し、腫瘍の遠隔組織への拡散が抑制された。

β-アドレナリン受容体は多くのがんで過剰発現しており、浸潤および転移行動において重要な役割を果たしている。(596) さらに、β-アドレナリンシグナル伝達は腫瘍微小環境において免疫抑制を誘導し、宿主の抗腫瘍免疫を損なうことによって腫瘍の回避を強化する役割を果たしている。(597) 神経線維の浸潤は、腫瘍微小環境の特徴であり、攻撃性と関連しており、神経成長因子（NGF）の産生を伴う。(598) 腫瘍微小環境で発現するカテコールアミンは、炎症性環境を大幅に増強する。アドレナリン作動性シグナル伝達は抗腫瘍CD8+ T細胞反応を損傷するが、これはプロプラノロールによって回復する。(597) プロプラノロールはヘキソキナーゼ2をダウンレギュレートし、グルコース代謝を阻害する。(599, 600) プロプラノロールによる術前補助療法を受けた進行乳がん患者では、 プロプラノロールを投与した進行乳がん患者では、プロプラノロールは増殖促進および生存促進マーカーの発現を低下させ、一方でアポトーシス促進因子であるp53の発現を増加させた。(600) さらに、プロプラノロールはp53の状態とは無関係に、がん細胞株においてアポトーシス促進活性を有している。(601)

神経芽細胞腫は交感神経系の小児腫瘍であり、しばしばカテコールアミンの上昇を伴う。Wolter et al.は、プロプラノロールが15種類の神経芽腫細胞株の増殖を阻害し、治療によりアポトーシスが誘導され増殖が低下することを明らかにした。その作用はβ2アドレナリン受容体の阻害によるものであり、β1アドレナリン受容体によるものではない。治療により、試験管内試験でp53およびp73シグナル伝達が活性化された。(601) さらに、β遮断薬は神経芽腫において直接的な抗腫瘍および抗血管新生の機序を介して化学療法に対する反応性を高める。(602)

複数の機序を介して作用するプロプラノロールの最も重要な機能は、転移の拡大を抑制することである。(603) プロプラノロールは、組織再構築因子であるマトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）、MMP-9、および血管新生促進因子である血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を阻害することが示されている。(604-606) 6）プロプラノロールの血管新生阻害効果は、VEGFのダウンレギュレーションを介して、鼻咽頭がん、黒色腫、膵臓がん、白血病、頭頸部扁平上皮がん、および小児血管腫を含む、さまざまな癌細胞株において示されている。(593) Guo らにより、ノルエピネフリンが濃度依存的に膵臓細胞株の侵襲性を促進し、ノルエピネフリンがMMP-2、MMP-9、およびVEGFの発現を増加させることが観察された。(606) このモデルでは、これらの作用はプロプラノロールによって阻害された。Xia らは、カテコールアミンが腫瘍関連マクロファージを介して肺がんの血管新生に寄与することを実証した。(607) Park らは、低酸素誘導因子 1α（HIF-1α）の発現がノルエピネフリンによって増強され、プロプラノロールによって阻害されることを明らかにした。(608, 609)

プロプラノロールは乳がん細胞の遊走活性を低下させる。乳がんモデルにおいて、メトホルミンとプロプラノロールの併用は、がんの進行、転移を抑制し、がん細胞の遊走および浸潤行動を減少させた。(610) この研究では、がん細胞の代謝経路は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化から解糖系へと偏っていた。実験モデルにおいて、Brohee らは、プロプラノロールが前立腺がん細胞をグルコース代謝阻害に対して感受性にし、がんの進行を阻止することを明らかにした。(611)

多くの癌細胞株において、プロプラノロールは従来の化学療法と併用することで相乗的な抗腫瘍活性を発揮する。 (593, 602) Pasquier らにより、プロプラノロールが化学療法剤の血管新生阻害効果および抗腫瘍効果を増強することが実証されている。(612)

臨床研究

Chang らによる12年間の追跡調査期間中の24,238人の患者のデータベースを用いたプロプラノロールの使用に関するレビューがある。(613) これらの著者らは、プロプラノロール治療により頭頸部癌（HRL 0.58）、食道癌（HR:0.35）、胃癌（HR: 0.54）、結腸癌（HR 0.68）、前立腺癌（HR:0.52）のリスクが有意に低下したと報告している。

トリプルネガティブ乳がんの切除術を受けた800人の女性を対象とした観察研究では、β遮断薬を服用している女性における転移のハザード比は0.32、乳がんによる死亡のハザード比は0.42であり、β遮断薬を服用していない対照群と比較して有意に低かった。(614) Melhem-Bertrandtは、β遮断薬を服用している女性集団における無再発生存率を報告している（HR=0.32）。(615) 4件の研究のメタアナリシスでは、β遮断薬の使用により乳がんによる死亡リスクが半減した（HR 0.5;95%CI 0.32-0.8）。(616) 早期乳癌におけるベータ遮断薬の使用を評価した13件の研究のメタアナリシスでは、ベータ遮断薬の使用は全対象者において再発のない生存期間（RFS）の有意な改善と関連していた（HR 0.73;95%CI 0.56-0.96;P = 0.025）およびトリプルネガティブ乳がん患者（HR 0.53;95%CI、0.35-0.81;P = 0.003）において認められた。(617)

全国がん登録のデータでは、プロプラノロール使用者は、マッチさせた非使用者と比較して、乳がん特異的死亡率の累積確率が有意に低いことが示された（ハザード比、0.19;95%CI、0.06～0.60）。(452) 乳がん患者を対象とした長期の疫学研究により、プロプラノロールを投与された患者では、遠隔転移が57%減少したこと、および対照患者と比較して乳がんによる死亡リスクが71%減少したことが実証された。(618) 乳がん患者を対象とした10年間の追跡調査では、β遮断薬を投与された患者は転移発生（p=0.026）、腫瘍再発（p=0.001）、無病期間（p=0.01）が有意に減少したことが示された。(618)

非選択性β遮断薬を使用している卵巣がん患者では、非使用者と比較して全生存期間が2倍以上であった（90カ月対38.2カ月、p<0,001）。(619) 多発性骨髄腫患者1971人を対象としたレトロスペクティブ評価では、 多発性骨髄腫患者1971人を対象としたレトロスペクティブ評価では、ベータ遮断薬の摂取は疾患特異的死亡リスクの低下と関連していた（非BB群と比較して0.53,95%CI 0.42-0.67）。(620) 多変量解析でも、全生存期間について同様のパターンが示された。メラノーマ患者を対象とした非ランダム化前向き研究において、プロプラノロール（80mg/日）を診断時に使用すると、メラノーマの再発と有意に逆相関することが示された（80%のリスク減少;ハザード比、0.18;95%CI、0.04-0.89;P = 0.03）。(621)

プロプラノロールが有益である可能性があるがんの種類

プロプラノロールは幅広い種類のがんに有効である可能性が高いが、特に以下の腫瘍に対して活性を示す可能性がある：神経芽腫、乳がん、黒色腫、血管肉腫、肺がん、多発性骨髄腫、子宮頸がん、肝細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、および脳肉腫。(146, 593) プロプラノロールが小児血管腫の治療に有効であるという臨床経験が得られていることを踏まえ、最近では大規模多施設ランダム化比較試験で確認されている。(622) また、血管肉腫を含むさまざまな血管腫におけるβアドレナリン受容体の発現が証明されていることから、プロプラノロールはこれらの腫瘍の管理に適応される。(623)

投与量および注意事項

プロプラノロールの降圧量は160～240mg/日の範囲であり、80mgから開始し、必要に応じて増量して維持量とし、一般的には160mg～240mgとする。(593)がん患者に対しては、1日2回40mgの用量から開始し、忍容性に応じて1日2回80mgまで増量することを推奨する。プロプラノロールは、重度の喘息、コントロール不良の心不全、症候性徐脈の患者には避けるべきである。治療を急に中止することは推奨されない。

3. メラトニン

メラトニン（N-アセチル-5-メトキシトリプタミン）は、松果体から分泌される脂溶性の小さな分子であり、その合成は概日リズムを示す。メラトニンは主に、暗闇に反応して松果体で生成される。 (624) 夜間にメラトニンレベルが上昇し、早朝から日中にかけて減少する。夜間にメラトニン濃度が高まると、標的器官が刺激されて適切な恒常性代謝リズムに入るため、さまざまな疾患の予防に役立つ。 (245)

夜間に身体を光にさらすと、メラトニン生成と概日リズムが乱れる可能性がある。 血中メラトニン濃度のピークは個人差があり、年齢によっても異なるが、40歳を過ぎると急速に減少する。 (625)

メラトニンには、多くの生理機能を調節する特定の受容体、すなわちMT1とMT2がある。両者とも7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体ファミリーの一員である。(626) メラトニン受容体は全身に存在しており、それがメラトニンの多様な生物学的機能の説明となっている。(624) さらに、近赤外線照射の影響下では、すべての細胞のミトコンドリアがオートクライン様式でメラトニンを産生する。(627, 628) メラトニンには、強力な抗酸化物質として直接・間接的に作用する多数の生物学的特性がある。 (624) メラトニンは、酸化的リン酸化の強力な誘導物質であり、正常なミトコンドリア機能に重要な役割を果たしている。

抗癌経路とメカニズム

メラトニン値の低下は、がんの病因に関与している可能性がある。いくつかの研究では、特定の種類のがん患者では、同年齢の正常な健康な人と比較してメラトニン値が低下していることが示されている。 (625) 夜勤労働者における夜間のメラトニン分泌の混乱は、乳がんおよびその他の種類のがんのリスクがやや高まることと関連している。26件の観察研究のメタアナリシスでは、女性航空機乗務員の間で乳がん発生率が有意に増加していることが分かった。 (629) この関係性を認識し、国際がん研究機関は「概日リズムを乱す交代制勤務」を「可能性あり」から「可能性が高い」ヒト発がん物質に再分類した。 (630)

実験モデルでは、メラトニンは広範囲の抗がん活性を示し、複数の基礎的なメカニズムが提案されている（図9参照）。(222, 245) メラトニンは乳がん細胞において細胞毒性、抗有糸分裂、およびアポトーシス促進作用を発揮する。メラトニンの増殖抑制作用はエストロゲン受容体（ER）陽性および陰性のヒト乳がん細胞株の両方で実証されている。これらの報告のほとんどでは、メラトニンはMT1膜受容体を介して作用した。さらに、メラトニンはがん細胞のアポトーシスを活性化する。これはPUMAのアップレギュレーションによって媒介される可能性がある。メラトニンは、BAX/BAK、Apaf-1、カスパーゼ、p53などのアポトーシス促進因子の発現を増加させる。 (631) メラトニンは、がん幹細胞の増殖を抑制し、Ki67およびマトリックスメタロプロテアーゼ9の発現を減少させることが実証されている。 (632) メラトニンは、がん細胞を嫌気的解糖から、クレブス回路を介した通常の酸化的リン酸化に切り替えることができる。これにより、がん細胞の増殖活性が低下し、転移の可能性が減少し、細胞がアポトーシスを起こすようになる。メラトニンは、ミトコンドリア酵素であるピルビン酸脱水素酵素キナーゼを阻害することで、ピルビン酸からアセチル-CoAの合成を促進する。 (633) ある研究では、メラトニンがワールブルグ効果を阻害することでユーイング肉腫の代謝プロファイルを変化させることが実証された。(634) 前立腺癌細胞において、メラトニンは解糖およびペントースリン酸経路のダウンレギュレーションを介してグルコース代謝を減少させることができた。 (635) メラトニンの抗エストロゲン作用は、ホルモン感受性乳癌の増殖を制限するこのホルモンの能力も高める可能性がある。 (222)

血管新生阻害は、メラトニンが抗がん作用を発揮する主なメカニズムのひとつである。メラトニンは低酸素誘導因子1-αを阻害し、それによって血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を抑制する。メラトニンはまた、内皮細胞の移動、内皮細胞の浸潤、内皮細胞チューブ形成も阻害する。さらに、メラトニンは受容体依存性および非依存性の両方の方法で、PI3KおよびMAPKのシグナル伝達経路を変化させることによって、癌細胞の移動も阻害する。 (632) メラトニンはT細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞の産生を刺激し、制御性T細胞（Treg）を減少させることが実証されている。(636, 637)

メラトニンは、化学療法、放射線療法、支持療法、または緩和療法を受けているがん患者の延命効果と化学療法の副作用の軽減効果により、がん患者に恩恵をもたらす可能性がある。

臨床研究

症例研究に加えて、(638, 639)がん患者におけるメラトニンの臨床的有用性は、RCTのメタアナリシスという最高レベルの証拠によって裏付けられている。(640, 641) Seely et al. は、化学療法、放射線療法、支持療法、緩和ケアと併用したメラトニンの効果について、1年生存率、完全奏効、部分奏効、安定疾患、および化学療法関連の毒性について系統的にレビューした。(641) この分析には、すべて固形腫瘍を対象とした21件のランダム化試験が含まれた。1年死亡率のプール相対リスク（RR）は0.63（95% CI = 0.53-0.74;P< 0.001）であった。完全奏効、部分奏効、および安定疾患において改善効果が認められた。メラトニンと化学療法を併用した試験では、補助療法としてのメラトニンは1年死亡率を減少させた（RR = 0.60;95%CI = 0.54-0.67）。

メラトニンが有益である可能性があるがんの種類

メラトニンは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、口腔がん、胃がん、結腸直腸がん、脳腫瘍、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、および各種白血病や肉腫など、いくつかの種類のがんに有効である可能性がある。 (222, 245)

投与量と注意事項

医療従事者は、患者に夜間に1mgから開始するよう助言すべきである。徐放性製剤/徐放性製剤が、レム睡眠時に誘発される悪夢を最小限に抑えるために推奨される（就寝の1時間前に服用するのが最適である）。 耐容性に応じて、投与量を20～30mgまで増量すべきである。 メラトニンは、おそらく最も安全な医薬品であり、LD50は無限大である（メラトニンの工業用用量では、動物を殺すことは不可能である）。報告されている唯一の副作用は、早朝の眠気と「悪い夢」（投与量が急速に増やされた場合）である。 (624)

4. メトホルミン

数多くの臨床試験により、糖尿病の治療に日常的に使用されているメトホルミンが、癌細胞の発生を抑制し、癌細胞の増殖を減少させることが示されている。

抗癌経路とメカニズム

メトホルミンは、生体内および生体外の両方で抗癌活性を有することが示されている。(642) メトホルミンの抗がん作用は、がん細胞に対する直接作用、特にAMPK/mTOR経路の阻害によるものと、血糖値低下作用や抗炎症作用による宿主への間接作用の両方によるものと考えられている。メトホルミンはミトコンドリアの電子伝達系の複合体Iを阻害し、がん細胞を生物エネルギーストレスにさらし、ATP合成に解糖に頼ることを余儀なくさせる。(644) メトホルミンはGPD2活性を阻害し、細胞質内の酸化還元バランスを変化させる。これにより、酸化還元に依存する基質が糖新生経路に入るのを防ぐ。 (645) メトホルミンはATM（ataxia telangiectasia mutated）、LKB1（liver kinase B1）、およびAMP活性化キナーゼ（AMPK）を活性化することで、タンパク質合成と細胞増殖を抑制する。これにより、mTORの作用が抑制される。(646) AMPKを活性化することで、メトホルミンはp53を活性化し、最終的に細胞周期を停止させることができる。 (646) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ共役因子1α（PGC-1）は、メトホルミン投与後にAMPKが活性化されることで、別の分子経路がアップレギュレーションされる。 PGC-1の低レベルは予後の不良と関連しており、ミトコンドリア生合成に関与する転写共役因子である。メトホルミンは PGC-1を増強し、糖新生の活性化を抑制する。 (645) メトホルミンは S1RT1 経路と相互作用する：NAD (+)依存性タンパク質であるサーチュイン 1 (SIRT1)によって活性化されるサーチュイン 1 (SIRT1) 経路は、代謝と細胞増殖を結びつけるもう一つの重要なメカニズムである。(645) メトホルミンは、標準的な化学療法とは異なり、がんの根源であるがん幹細胞を抑制する。 (647)

メトホルミンは、細胞の成長、増殖、およびいくつかの代謝プロセスの調整に関与するEGFRおよびIGFR経路を制御する。同様の回路は、アポトーシスおよび細胞増殖において重要な機能を果たし、代謝および細胞増殖の重要な軸となる。さらに研究が進められた結果、予後不良、転移、疾患進行は、IGF-1およびIGF-2の発現上昇およびIGFBP-3の異常と関連していることが明らかになった。 証拠によると、メトホルミン治療はこれらの変化の一部を予防し、抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。 EGFRおよびIGFR経路は、いずれも協調的に代謝細胞の変化を促進し、腫瘍促進因子として働き、フィードバックシステムを形成する。 (645)

臨床研究

メタアナリシスでは、がんの一次予防におけるメトホルミンの役割が調査され、がんの発生率全体を有意に低下させることが明らかになった。 (238, 239) Lega らによる21件の観察研究のメタアナリシスでは、メトホルミンを投与されたがん患者の糖尿病患者の転帰が評価された。(648) この研究では、メトホルミンは全死因死亡率の低下と関連しており、[HR、0.73;95%信頼区間（CI）、0.64-0.83]、がん特異的死亡率の低下とも関連していた（HR、0.74;95%CI、0.62-0.88）。結腸直腸がん患者が最も大きな利益を示した。Yin らによる同様の分析では、メトホルミンは肺がん、乳がん、前立腺がん患者の全生存期間を改善した。 (649) 結腸直腸がんを患う糖尿病患者において、メイらはメトホルミンが全死因リスクを44%、結腸直腸がんによる死亡リスクを34%減少させることを明らかにした。(650) Coyle らによる、がんの補助療法としてのメトホルミンの使用を調査した27件の観察研究のメタアナリシスが行われた。 (651) この研究の結果は、メトホルミンが結腸直腸がんおよび前立腺がん患者の早期治療、特に根治的放射線療法を受けている患者において、著しい有益性をもたらす可能性を示唆した。

メトホルミンが有益である可能性があるがんの種類

メトホルミンの使用により、さまざまな悪性腫瘍を予防することができる。一般的に、メトホルミンは、i)がん発生率の低下、ii)がん死亡率の低下、iii) 放射線療法および化学療法に対するがん細胞の反応性の改善、iv) 腫瘍の移動の最適化および悪性度の低下、v) 再発リスクの低下、vi) アンドロゲン誘導体の有害作用の軽減、といった効果をもたらす。(645, 646) 総合的な研究結果から、メトホルミンは乳がん、膵臓がん、胃がん、大腸がん、子宮内膜がん、膵臓前立腺がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、膀胱がんに対して幅広い抗がん作用を持つことが示されている。(645, 650-656) しかし、最も大きな利益が得られるのは、結腸直腸癌および前立腺癌の患者である可能性が高い。特に補助療法として使用される場合である。

投与量と注意事項

メトホルミンの投与量は1日2回1,000mgが推奨される。メトホルミンは非常に安全性の高い薬剤であり、副作用はほとんどない。最も一般的な副作用には、腹部または胃の不快感、咳、嗄声、食欲減退、下痢などがある。長期使用はビタミンB12欠乏症と関連しているため、B複合ビタミンの補給が推奨される。メトホルミンはベルベリンと併用すると、非常に低血糖を引き起こす可能性があるため、この組み合わせを服用する患者の血糖値は非常に厳密に監視する必要がある。低血糖が起こった場合は、メトホルミンとベルベリンを交互に服用する（1カ月ごと）ことを推奨する。

5. クルクミン

一般に「カレー粉」またはウコンと呼ばれるクルクミンは、Curcuma longaから抽出されるポリフェノールである。クルクミンには抗酸化作用、抗炎症作用、抗菌作用、抗ウイルス作用、抗がん作用がある。(657)

抗がん経路とメカニズム

クルクミンは、がん細胞における複数の細胞シグナル伝達経路を妨害することが示されている。以下を含む（図10参照）：（658-675）

• i. 細胞周期（サイクリンD1およびサイクリンE
• ii. アポトーシス（カスパーゼの活性化およびアポトーシス抑制遺伝子産物のダウンレギュレーション）、増殖（HER-2、EGFR、およびAP-1）
• iii. 生存（PI3K/AKT経路
• iv. 浸潤（MMP-9および接着分子
• v. 血管新生(VEGF)
• vi. 転移（CXCR-4
• vii. 炎症（NF-kappa B、TNF、IL-6、IL-1、COX-2,5-LOX）

NF-κBの異常な活性化はがんの特徴であり、NF-κBはがんの血管新生、増殖、転移、炎症において主要な役割を果たし、細胞生存経路の誘導とアポトーシスの阻害を通じて作用する。リン酸化NF-κBはDNAと結合し、アポトーシスを阻害する癌遺伝子の転写を開始し、細胞増殖と血管新生を開始する。(657) クルクミンは、I kappa B キナーゼによるリン酸化を阻害し、NF-κB p65 サブユニットの核移行を妨げることで、NF-κBの活性を抑制する。 STAT3 は、いくつかのシグナル伝達経路の共通の標的であり、腫瘍遺伝子を制御するほか、炎症性サイトカインや成長因子の伝達を調節する。(657) STAT3は、Bcl-2やBcl-xLなどの抗アポトーシス性タンパクの発現を増加させ、アポトーシスを阻害することで、癌細胞の成長と生存に寄与する。IL-6、EGFR、PDGFなどのいくつかの因子がSTAT3の活性化因子であることが報告されている。(676) STAT3は、IL-6の阻害による直接的および間接的な作用により、いくつかの腫瘍におけるクルクミンの分子標的であることが報告されている。 (677) Treg、Th17、MDSCsなどの免疫抑制性細胞の蓄積と活性化、マクロファージのM2表現型への分化、機能的DCの欠如は、すべてSTAT3の活性化によって引き起こされる。クルクミンはSTAT3のリン酸化を大幅に減少させる。(666) クルクミンはHER2チロシンキナーゼを阻害することで乳がん細胞株を抑制する。 (678) クルクミンはAkt、mTOR、およびそれらの下流タンパク質のリン酸化を阻害し、その結果、さまざまな乳がん細胞株において細胞周期が停止する。 (679)

クルクミンはヘキソキナーゼ-2をダウンレギュレートし、HK-2をミトコンドリアから解離させてアポトーシスを誘導する。(680) クルクミンはまた、EGFR（受容体型チロシンキナーゼの一種）の細胞シグナル伝達経路を妨害する作用も持つ。EGFRは、癌細胞の増殖、接着、移動、分化に関係していることが報告されている。 (681, 682) クルクミンは、EGFRシグナル伝達を減らし、EGFRとAktのレベルを低下させることによって、乳癌細胞の成長と増殖を阻害した。(681) クルクミンはEGFR発現の阻害により、トリプルネガティブ乳がん細胞のアポトーシスを誘導することが実証されている。 (682) 膵臓がん細胞において、クルクミンはNF-κB、増殖、血管新生、および細胞増殖と浸潤の促進に関与するCdc20の発現を阻害することで、ゲムシタビンの抗がん活性を増強する。 (683)

クルクミンは、腫瘍微小環境内の低酸素状態においても血管新生を阻害することで、腫瘍微小環境に影響を与える。 (663) さらに、クルクミンはアポトーシスを促進するだけでなく、癌幹細胞に対しても活性を持つ。(663, 667, 674, 684) クルクミンは、活性酸素種（ROS）を介した小胞体（ER）ストレスおよびミトコンドリア依存性経路を介して、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。 (663) さらに、クルクミンはWnt/カテニン経路を介して作用する。 (665, 675)

臨床研究

クルクミンは実験モデルにおいて幅広い抗がん活性を示すにもかかわらず、その臨床使用はバイオアベイラビリティの低さにより制限されてきた。 その経口バイオアベイラビリティは吸収不良、広範な第I相および第II相生体変換、胆嚢を介した急速な排泄により低い。 (685) 水への溶解度が低く吸収率が低いことから、クルクミンは伝統的に全脂肪乳と黒コショウとともに摂取され、これにより吸収率が向上する。生物学的利用能を改善するために、さまざまなクルクミン類似体や新規の薬物送達システム（例えば、リン脂質、レシチン化クルクミン、ナノ粒子、リポソーム）が研究されている。

クルクミンのがんへの使用について述べた症例シリーズがいくつか発表されているが（659, 672, 686-690）、クルクミンの臨床的有効性は限られた数の研究で評価されている。多発性骨髄腫患者を対象としたパイロット無作為化臨床試験では、メルファランおよびプレドニゾンによる治療にクルクミン（4gを1日2回、28日間）を追加投与したところ、寛解率が上昇した（[75% vs. 33.3%、p=0.009]）。(661) この研究では、NF-κB、VEGF、およびTNFレベルはクルクミン投与群で有意に低く、TNFレベルは寛解と強い相関関係を示した[OR=1.35; 95% CI=1.03-1.76, p=0.03]。第II相試験では、転移性大腸がん患者をフルオロウラシル/オキサリプラチン化学療法（FOLFOX）群と、FOLFOX + クルクミン2g/日の経口投与（CUFOX）群に無作為に割り付けた。(691) 治療企図集団における全生存期間のHRは0.34（95%CI:0.14,0.82;P = 0.02）であった（それぞれFOLFOX群とCUFOX群で200日と502日が中央値）。単一群の前向き第II相試験において、Pastorelli らは進行性膵臓がん患者を対象に、ゲムシタビンによる補助療法としてクルクミン・フィトソーム複合体（2 g/日）の使用を評価した。(692) ゲムシタビンを単剤で投与された患者の全生存期間中央値は5.7カ月である。(693) これらの研究者らは、奏効率が27.3%で、34.1%の症例で病勢安定が得られ、病勢コントロール率の合計は61.4%であったと報告している。無増悪生存期間中央値および全生存期間中央値はそれぞれ8.4カ月および10.2カ月であった。Saghatelyan et alは、進行性転移性乳がんの女性患者150人を対象に、パクリタキセルとプラセボの併用投与群と、パクリタキセルとクルクミン（12週間、週1回投与）の併用投与群に無作為に割り付け、3カ月の追跡調査を行った。 (694) この研究では、クルクミンは静脈内投与された。治療企図分析により、追跡調査4週時点でのプラセボ群（51% 対 33%、p<0.01）と比較して、クルクミン群の客観的奏効率が有意に高いことが明らかになった。 治療を完了した患者のみを対象とした場合（61% 対 38%、オッズ比 =2.64、p<0.01）には、両群間の差はさらに大きくなった。

用量漸増試験では、1日あたり最大10gのクルクミンを摂取しても、良好な耐容性が示されている。乳がん患者が1日あたり6gのクルクミンを7週間摂取し、前立腺がん患者が1日あたり3gのクルクミンを9週間摂取しても、副作用は認められなかった。[301,353,389]

クルクミン（ウコン）が有益である可能性があるがんの種類

結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、慢性骨髄性白血病、肝臓がん、胃がん、脳腫瘍、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、リンパ腫、食道がん、骨髄腫。 (657, 675)

薬物製剤と注意事項

クルクミンの使用は、溶解性、吸収性、生物学的利用能の低さによって制限されてきた。クルクミンの操作とナノキャリア製剤へのカプセル化は、これらの大きな欠点を克服し、はるかに優れた治療効果をもたらす可能性がある。マウスのホジキンリンパ腫モデルでは、クルクミンを固形脂質ナノ粒子に配合すると、クルクミン単独よりも高い抗がん活性が示された。 (695) したがって、吸収を高めるように設計されたナノクルクミン製剤または配合剤が推奨される。 (696-699)

米国では、ウコンの栄養補助食品市場の55%を占める製品は、クルクミンの生物学的利用能を高めるように処方された製品で構成されており、クルクミノイド抽出物を吸収を高めるために何らかの親油性キャリアと組み合わせた独自製品や、代謝を減少させるためにクルクミンとピペリンを組み合わせた製品などがある。 (700)

しかし、これらの製品の品質は様々であるため、USPグレードのサプリメントの使用をお勧めする。さらに、薬物送達システムとして、ナノ製剤をベースとした併用療法が有力なアプローチとして登場している。 (701) 化学療法剤を組み込んだナノドラッグ共送達システムは、より高い癌細胞感受性を示している。 (702, 703)

クルクミンは、米国食品医薬品局（FDA）により「一般的に安全」と評価されている。(704) 1日8～10gまでの用量では毒性は認められない。(672, 673, 675, 689, 705, 706) しかし、特に1日の摂取量が4gを超えると、下痢が頻繁に起こる副作用となる可能性がある。 (672) 肝障害（肝炎）はまれな合併症であるため、長期使用中は肝機能検査をモニタリングすべきである。 (707)

クルクミンには明らかな副作用はないようだが、この化合物はCYP2C9やCYP3A4を含むいくつかのシトクロムP450サブタイプを阻害することが指摘されている。(675, 708) その結果、クルクミンは、抗うつ薬、抗生物質、クマジンやクロピドグレルなどの抗凝固薬を含むいくつかの異なる薬物と相互作用することが報告されている。 (675, 709) クルクミンには抗凝固作用があり、抗凝固薬を使用している人の出血を長引かせる可能性がある。 (675, 710)

6. イベルメクチン

イベルメクチンはマクロライド系抗寄生虫薬であり、河川盲目症、象皮病、疥癬など、多くの寄生虫疾患の治療に広く使用されている。 大村智とウィリアム・C・キャンベルは、寄生虫疾患に対するイベルメクチンの有効性を発見したことにより、2015年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。イベルメクチンは1978年にFDA（米国食品医薬品局）によりヒトへの使用が承認された。最近、科学者らはイベルメクチンに強い抗がん作用があることを発見した。イベルメクチンは複数のシグナル伝達経路を調節することで、いくつかの腫瘍細胞の増殖を抑制することが報告されている。(711-713)

抗がん経路とメカニズム

1996年、Didier et al.は、イベルメクチンが腫瘍の多剤耐性を効果的に逆転させる可能性があることを発見した。これは、イベルメクチンの抗腫瘍活性が初めて報告されたものである。(714) それ以来、多くの研究により、イベルメクチンが塩素チャネル、PAK1タンパク質、Akt/mTORシグナル伝達、P2X4/P2X7受容体、WNTTCF経路、SIN3ドメイン、NS3 DDX23ヘリカーゼ、Nanog/Sox2/Oct4遺伝子など、複数の標的を通じて抗腫瘍効果を発揮することが多くの研究で明らかになっている。 (715)

実験データにより、イベルメクチンが複数の乳がん細胞株の増殖を阻害することが実証された。 (716) その機序は、イベルメクチンによるAkt/mTOR経路の阻害を介したオートファジーの誘導であった。 イベルメクチンは、Wnt経路の阻害に関連する細胞周期をブロックすることで、イヌの乳腫瘍細胞株の増殖を阻害することが実証されている。(717) Wnt経路阻害剤をスクリーニングした研究では、イベルメクチンは大腸がん細胞を含む複数の癌の増殖を阻害し、Wnt経路を遮断することでアポトーシスを促進した。 (718) WNT経路が活発で、イベルメクチンによって阻害される他の癌には、肺、胃、子宮頸部、子宮内膜、および肺の扁平上皮癌、ならびにメラノーマおよびグリオーマが含まれる。 (718)

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）とは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮増殖因子受容体2（HER2）が陰性であるがんを指し、最も悪性度が高く、予後が最も悪い乳がんの亜型である。 (719) さらに、現在臨床的に使用可能な治療薬は存在しない。TNBCの薬剤スクリーニング研究では、イベルメクチンがSIN3相互作用ドメインを遮断することで、試験管内試験ではクローン性自己再生の障害、生体内試験では腫瘍増殖と転移の抑制をもたらすことが示された。(720) イベルメクチンは、オートファジー経路を介して抗腫瘍効果を発揮する。オートファジー阻害剤であるクロロキンやwortmanninを使用したり、siRNAでBclin1やAtg5をノックダウンしてオートファジーを阻害すると、イベルメクチンの抗癌活性は著しく低下した。 (716)

イベルメクチンは主にミトコンドリア経路を介して癌細胞のアポトーシスを誘導する。 (711) Chen et al.は、イベルメクチンがミトコンドリア依存性経路を介して食道扁平上皮癌細胞の生存率を抑制し、アポトーシスを誘導することを明らかにした。(721) 熱ショックタンパク質27（HSP27）は多くのがんで高発現しており、癌遺伝子の発現を促進している。イベルメクチンはMAPKAP2媒介のHSP27のリン酸化と解重合を阻害し、それによってHSP27が制御する生存シグナルとクライアント癌タンパク質の相互作用を阻害する。 (722) Chen らにより、イベルメクチンがミトコンドリア依存性の機序を介して食道扁平上皮癌細胞の生存能力を阻害し、アポトーシスを誘導することが実証された。さらに、Sharmeen らは、イベルメクチンが白血病細胞において塩素依存性の膜過分極および細胞死を誘導することを実証した。 (723) Li らは、イベルメクチンが肺腺癌細胞において PAK1をダウンレギュレートすることで非保護的オートファジーおよびアポトーシスを誘導することを実証した。 (715) Hu らは、イベルメクチンが骨肉腫細胞株において化学療法の効力を増強することを実証した。 (724)

イベルメクチンは腫瘍微小環境に影響を与えることで抗がん作用を発揮する。イベルメクチンはMDSCとTregを減少させ、がん幹細胞を標的とする。(225, 725) さらに、イベルメクチンはTAMの作用を抑制する。TAMは、特にTGF-βなどの多くの経路を介して腫瘍アポトーシスを抑制する作用を持つ異常なサイトカインシグナルを産生し、またp53腫瘍抑制遺伝子の発現をアップレギュレートする。

イベルメクチン、メベンダゾール、ニコサミドなど、多くの抗寄生虫薬に抗がん作用があることが証明されているが、「一般紙」や見当違いの臨床医が示唆しているように、がんが寄生虫疾患ではないことを認識することが重要である。がんが寄生虫疾患によって引き起こされたり、寄生虫疾患と関連しているという証拠はない。これらの薬は、がん細胞に特有の特定の生化学経路を介して作用するが、その作用機序は寄生虫に対する作用とは異なる。

臨床研究

多くの体外研究で、複数の癌に対するイベルメクチンの有効性が示されているが、報告されている臨床的有効性は小規模な症例シリーズに限られている。 (726, 727) しかし、イベルメクチンは世界中で広く癌治療に処方されているようである。 さらに、固形腫瘍がイベルメクチンを含む転用薬物療法に劇的な反応を示したという複数の「逸話的」報告があることを私は知っている。

イベルメクチンが有益である可能性があるがんの種類

イベルメクチンは、乳がん（TNBCを含む）のほか、肺がん、胃がん、子宮頸がん、食道がん、子宮内膜がん、肝臓がん、前立腺がん、腎臓がん、卵巣がん、胆管がん、メラノーマ、白血病、リンパ腫、神経膠腫に対して、試験管内（試験管内試験）で活性を示した。 (711)

投与量と注意事項

イベルメクチンの至適投与量は不明である。De Castro らにより、難治性AMLの小児患者3人に対して、1mg/kg/日を最長6カ月間投与したところ、有害な副作用は認められなかったことが報告されている。 (726) Ishiguro らにより、イベルメクチン12mgを週2回投与したことが報告されている。 (727) 経験則によると、1日12～18mgの投与が有効である可能性がある（無期限処方）。イベルメクチンは長期投与でも安全性に優れているため、この用量での長期治療は安全と思われる。前述の通り、イベルメクチンはメベンダゾールと相乗効果を発揮する可能性がある。イベルメクチンは血液脳関門を通過しないため、この薬は脳腫瘍には効果がないと思われる。さらに、血液脳関門が破壊されている患者には注意が必要である。

7. メベンダゾール/フェンベンダゾール/アルベンダゾール

抗がん経路およびメカニズム

もともと寄生虫の治療薬として開発されたメベンダゾール（MBZ）は、細胞分裂時に異常ながん細胞で起こる細胞内微小管形成を致命的に阻害することで作用する。他のベンズイミダゾール類と同様に、メベンダゾールはチューブリンのコルヒチン結合部位に結合し、p53依存性および非依存性の両方のメカニズムで作用すると考えられている。(728) MBZは、チューブリン重合、血管新生、生存促進経路、マトリックスメタロプロテアーゼ、多剤耐性タンパク質トランスポーターなど、腫瘍の進行に関与する多くの因子を阻害する。 (729) MBZは癌幹細胞を阻害する。この作用機序は転移を防ぐ上で重要である。(223, 729) さらに、幼若な膠芽腫のマウスモデルにおいて、MBZは、グルタミノリシス経路と解糖経路の両方を阻害することで、試験管内試験および生体内試験条件下で評価したところ、腫瘍細胞の増殖と浸潤を減少させた。 (304) この研究では、ケトーシスとMBZの効果は、腫瘍増殖を阻害する上で相乗的であった。

MBZは、グリオーマ、メラノーマ、肺癌、卵巣癌、大腸癌に共通するヘッジホッグ経路の活性を低下させる。 (155) MBZはBcl-2を不活性化し、カスパーゼを活性化することで癌細胞のアポトーシスを促進し、また悪性細胞のアポトーシスを誘発することが示されているシトクロムcの放出を促進する。ベンズイミダゾールは、通常過剰に活性化しているMAPK経路を調節し、アポトーシス経路ではなく抗アポトーシス経路を活性化するように切り替える。また、有糸分裂の過程で細胞の完全性を維持するために必要な構造タンパク質である微小管を不安定化させるなど、 また、ほとんどの癌が強く優先的に依存している癌細胞の解糖依存性代謝を妨害し、通常の代謝によるATP生産経路で利用可能な残りのエネルギーを減少させるミトコンドリアの酸化的リン酸化、またはOXPHOSの阻害剤としても機能する。

MBZは血液脳関門を通過することができ、細胞増殖、アポトーシス、浸潤、移動に関与するシグナル伝達経路を標的とすることで神経膠腫の増殖を遅らせることが実証されている。また、神経膠腫細胞を従来の化学療法や放射線療法に対してより感受性が高くする。(730)

また、MBZは化学療法や放射線療法などの従来の治療法に対するがん細胞の感受性を高め、併用による抗腫瘍効果を高めることが確認されており、MBZは従来の化学療法と併用する補助療法として有用である可能性がある。 (730) 低用量化学療法と併用した場合、これらの薬剤が腫瘍に関連するマクロファージ細胞を破壊し、がんの増殖に適した環境を維持するのを助ける可能性があるという証拠もある。

臨床研究

がん治療におけるベンズイミダゾールの使用は、少数の症例報告（731, 732）と少数の症例シリーズに限られている。(733) メベンダゾールは、METRICS研究で使用された多剤併用療法の成分である。(257) ベンズイミダゾール、特にフェンベンダゾールの使用は、ジョー・ティッペンス氏の経験が報告されたことにより、がんの転用薬として注目されるようになった。(146) 2016年、Tippensは広範囲に転移した非小細胞肺がんと診断された。獣医の友人の助言により、彼はナノクルクミンとともにフェンベンダゾールを服用し、これらの薬を服用し始めてから3カ月後、彼のPETスキャンは完全に正常化した。彼は現在まで生存しており、病気の兆候もないが、彼の明らかな治癒にはいくつかの疑問が残っている。

メベンダゾールが有効である可能性があるがんの種類

非小細胞肺がん、副腎皮質がん、大腸がん、化学療法抵抗性黒色腫、多形性膠芽腫、結腸がん、白血病、骨肉腫/軟部肉腫、急性骨髄性肉腫、乳がん（ER+浸潤性乳管がん）、腎臓がん、卵巣がんなど、多種多様ながんが、メベンダゾールを含むベンズイミダゾール系薬剤に反応することが示されている。(252, 728-730, 734-743)

投与量と注意事項

メベンダゾール100～200mg/日の投与を推奨する。この薬が癌に有効であることが判明したため、米国でのメベンダゾールの価格は急騰した（100mg錠1錠が555ドル？）。しかし、メベンダゾールは、国際的な（インド）および地元の調剤薬局で、100mgの錠剤が25セントから2ドルで入手できる。メベンダゾールが入手できない場合は、イベルメクチンを代替薬として使用できる。ただし、両方の薬を併用することで、相加的または相乗的な抗癌作用が得られる可能性がある。

8. 緑茶

抗癌経路とメカニズム

緑茶はカテキンと呼ばれるフラボノイドの一種を豊富に含み、その中にはエピガロカテキンガレート（EGCG）、エピガロカテキン（EGC）、エピカテキンガレート（ECG）、エピカテキン（EC）が含まれる。新鮮な茶葉に最も多く含まれるカテキンはEGCGであり、カテキン全体の40%以上を占める。 (234) 緑茶カテキン（GTC）は、いくつかの実験モデルにおいて、癌の増殖を抑制する効果があることが証明されている。 (744-746) さらに、GTCは他の植物化学物質、特にレスベラトロールと組み合わせることで相乗的な抗癌作用を発揮する可能性がある。(747, 748) GTCs、特にEGCGは、エネルギー源としてグルタミン酸経路に依存するがんの予防と治療の両方に役割を果たす可能性がある。 (749) 特に、ミトコンドリアグルタミン酸脱水素酵素（GDH）は、L-グルタミン酸の酸化的脱アミノ化を触媒する。 GDHの活性化は、グルタミノリシスの増加と密接に関連している。さらに、グルコースが酸化される際にはグルタミン酸がミトコンドリア内の細胞内メッセンジャーとして機能し、GDHはグルタミン酸を合成することでこのプロセスに関与する。 (750) Li 氏らは、EGCGがナノモル濃度で、GDHをアロステリックに阻害することを 試験管内試験 で実証した。 (301, 302)

GTCは、癌細胞で活性化または阻害されるシグナル経路の複数のリンクを標的とする調節を通じて、シグナル伝達を促進および/または阻害することで、重要な抗発癌作用を発揮する。 (234) EGCGは、膜受容体と相互作用することでシグナル伝達経路を調節する。 EGCGはVEGFの発現を著しく阻害し、VEGF受容体を減少させた。 VEGFシグナル伝達経路の不活性化は、発癌を抑制する一般的な戦略である血管新生を抑制する。EGCGはPKAを活性化し、PKAは腫瘍抑制因子マーリンなどの関連タンパク質の脱リン酸化を行い、癌細胞の増殖を抑制する。 (751) EGCGはJAK2のリン酸化を阻害することで、STAT3のリン酸化を阻害する。 STAT3は抗腫瘍免疫応答を抑制し、癌細胞の増殖と移動を促進する。 EGCGは下流タンパク質のリン酸化部位と競合することで、MAPKシグナル伝達を阻害する。EGCGはβ-カテニンをリン酸化し、その分解を促進することでWnt経路を阻害する。 EGCGはソニックヘッジホッグ経路の活性化に関与する転写因子を阻害する。 EGCGはMMP2およびMMP9の活性を阻害し、MMPsの組織阻害因子（TIMp1/2）の発現を促進することで、腫瘍細胞の浸潤および転移を抑制する。 (751) 緑茶抽出物は癌幹細胞を抑制することが実証されている。(752, 753)

GTCは、追加の経路を介して抗がん作用を発揮する。 (234) GTCは、いくつかの経路を介して、がん細胞において強力かつ選択的な試験管内試験および生体内試験でのアポトーシス促進作用を発揮する。(744, 745, 754) GTCは、がん細胞において、用量依存的に細胞周期停止を調節し、p21およびp27の発現を増加させ、p-AKTおよびサイクリンE1の発現を阻害することにより、A549細胞を阻害する。 (755) EGCGは、上皮成長因子受容体（EGFR）シグナル伝達経路を標的として、ヒト肺がん細胞の増殖を阻害した。

GTCsは腫瘍微小環境（TME）を変化させることが実証されており、それにより免疫抑制と転移のリスクが軽減される。 (748) GTCs（およびレスベラトロール）を含むフラボノイドは、炎症促進性遺伝子発現の強力な調節因子であるため、炎症促進性TME内の分子標的を特異的に抑制する薬剤として非常に注目されている。GTCsは、腫瘍における活性細胞傷害性Tリンパ球とTregsの比率を増加させることが実証されており、抗腫瘍免疫療法の大幅な改善により、「冷たい」腫瘍が「熱い」腫瘍に変化することを示している。 (756) GTCsは、PD-1軸とTLR4経路を介して抗腫瘍免疫を増強することにより、抗腫瘍効果を発揮する。(757, 758) さらに、GTCは腫瘍関連マクロファージ（M2からM1マクロファージ）を再活性化し、免疫反応を誘発して転移を抑制する。 (759) GTCはMDSC媒介性の免疫抑制を減弱し、CD4+およびCD8+ T細胞の割合を増加させることが実証されている。 (760)

研究により、がん関連死の20%は、TLRが誘発するがん性悪液質が直接的な原因であることが示されている。がん細胞が放出する熱ショックタンパク質がマクロファージ、骨格筋、脂肪細胞においてTLR-4アゴニストとして作用し、下流のシグナル伝達を引き起こす。EGCGはTLR-4シグナル経路を効果的にダウンレギュレートする。(758)

GTCsはMDSCsの蓄積を抑制し、IFN-γの回復、CD8+ T細胞の活性化、CD4(+)対CD8(+) T細胞の比率の改善につながり、免疫系による腫瘍細胞への攻撃の改善に有益である。(234) さらに、GTCsを含む植物化学物質混合物は、M2に偏極したマクロファージの再偏極により抗腫瘍活性を発揮し、腫瘍微小環境における細胞傷害性Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞（NK）を誘引するIL-12の産生を誘導した。(759)

これらの有益な効果に加えて、GTCは従来の化学療法剤の効果を増強する。カテキンは生体内の重要なシグナル伝達経路に作用するため、化学療法剤と併用して増感剤として使用されることが多い。抗がん剤とカテキン類の併用は、投与の前後を問わず、抗がん剤の毒性を軽減し、がん細胞のアポトーシスを促進することで臨床効果を高める。 (234) 重要なのは、多くの化学療法剤とGTCsの併用により、細胞の化学療法剤に対する感受性が改善し、化学療法剤の投与量を減らすことができることである。 (234)

臨床研究

GTCの抗がん作用の機序については、多数の実験モデルで研究されている。このデータは、疫学データ、B細胞悪性腫瘍患者の症例シリーズ(761) 、複数の症例報告（762,763）、およびRCTによって裏付けられている。18件の前向きコホート研究と25件の症例対照研究を含むメタアナリシスでは、茶カテキンの摂取と各種がんのリスクとの間に有意な負の相関が認められ、相対リスク（RR）は0.935（95% CI = 0.8910.981）であった。(234) 同様に、64件の観察研究（症例対照研究またはコホート研究）をまとめたキム氏らによる包括的レビューとメタアナリシスでも、GTCが胃腸がん（口腔、胃、結腸直腸、胆道、肝臓）、乳がん、婦人科系がん（子宮内膜がん、卵巣がん）のリスクを有意に低減することが示されたほか、白血病、肺がん、甲状腺がんのリスクも低減することが示された。(243) 慢性リンパ性白血病患者を対象とした第I相用量設定試験において、EGCGは良好な忍容性を示し、大多数の患者でリンパ球絶対数の減少および/またはリンパ節腫脹が観察された。 (764) Lemanne et al.は、高用量のEGCG投与後に慢性リンパ性白血病（CLL）が完全に持続的に寛解した患者について報告している。(763) ランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、高悪性度前立腺上皮内新生物の男性患者において、カテキン緑茶600mg/日の投与により、前立腺がんのリスクが30%から3%に減少した。 (303)

緑茶が有益である可能性があるがんの種類

緑茶カテキンは、前立腺、乳房、子宮、卵巣、大腸、神経膠腫、肝臓、胆嚢、黒色腫、および肺のがんを含む、広範囲の腫瘍に有効である可能性がある。 (234) GTCは、特に前立腺がんおよび乳がんに有益であると思われる。 (299, 303, 744-747, 760, 765)

投与量と注意事項

緑茶カテキンは、1日あたり500～1000mgの用量で摂取すべきである。緑茶抽出物は空腹時よりも食事中または食後に摂取すべきである。 (244) 緑茶抽出物が肝臓毒性と関連することはまれである。 (766) 緑茶抽出物の安全性は、米国薬局方（USP）の栄養補助食品情報専門家委員会（DSIEC）によって評価された。DSIECは、「緑茶抽出物を含む栄養補助食品が適切に使用および配合されている場合、本委員会はモノグラフ作成を禁止するような重大な安全性の問題は認識していない」と結論付けた。(244) このデータに基づき、緑茶抽出物は製造元が推奨する用量で摂取すべきであると提案する。緑茶抽出物を摂取している患者には定期的な肝機能検査が推奨され、基礎疾患として肝疾患を持つ患者には緑茶抽出物の摂取を避けるべきであるか、または慎重に使用すべきである。

9. オメガ3脂肪酸

オメガ3多価不飽和脂肪酸（オメガ3脂肪酸）という用語は、炭素鎖のメチル末端から3番目の炭素原子（n-3位置）に二重結合を含む多価不飽和脂肪酸（PUFA）のグループを指す。植物由来の18炭素PUFAであるアルファ・リノレン酸（ALA）、魚由来の20炭素PUFAであるエイコサペンタエン酸（EPA）、海洋由来の22炭素PUFAであるドコサヘキサエン酸（DHA）は、最も一般的なオメガ3脂肪酸である。 (767)

過去数十年にわたり、オメガ-3多価不飽和脂肪酸（オメガ-3 FAs）の治療効果について、心臓血管疾患や神経変性疾患、癌など、さまざまなヒト疾患を対象に広範な研究が行われてきた。 (767) これらの研究により、天然に存在するこれらの物質の臨床的有用性と安全性が実証されている。さらに最近では、オメガ-3 FAsが特定の癌の治療成績を改善し、化学療法の有効性と耐容性を改善し、生活の質指標を改善することが実証されている。(767) さらに、オメガ3脂肪酸はがん性悪液質を改善する。

抗がん経路とメカニズム

オメガ-3脂肪酸の4つの主な抗腫瘍作用として、(i) クロオキシゲナーゼ（COX）活性の調節、(ii)細胞膜のダイナミクスと細胞表面受容体の機能変化、(iii)細胞内酸化ストレスの増加、(iv)レゾルビン、プロテクトイン、マレシンなどの新規抗炎症性脂質メディエーターの産生が挙げられる。(768, 769)

オメガ3脂肪酸は、がんの主要栄養素であるリノール酸（LA）と競合する。オメガ3とオメガ6は同じ生化学経路を共有しており、その間で競合して不均衡が生じる可能性があるため、この2つの脂肪酸の比率は重要である。オメガ-6脂肪酸の前駆体であるリノール酸は、炎症反応と関連している。がんの進行は、オメガ-3脂肪酸とオメガ-6脂肪酸の摂取量よりも、むしろ食事中のオメガ-3脂肪酸とオメガ-6脂肪酸の比率に影響されるようである。 (767) リノール酸は腫瘍細胞の死を防いで生存を促す一方で、オメガ-3脂肪酸は腫瘍細胞の自滅を促し、がんの拡大を抑制する。オメガ-3脂肪酸、特にEPAとDHAは、癌細胞の複製、細胞周期、細胞死に影響を与える。この点において、試験管内試験および生体内試験の研究により、オメガ-3脂肪酸が腫瘍細胞を抗癌剤に対して感受性にするということが示されている。オメガ-3脂肪酸はまた、NF-κB、Notch、Hedgehog、Wnt、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を含む複数のシグナル伝達経路に関与する遺伝子発現の調節を含む、いくつかの経路を調節する。(770) オメガ-3脂肪酸は、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、血管新生、および転移の原因となるアラキドン酸由来のプロスタノイド（プロスタグランジンE2）の形成を抑制する。(771) EPAとDHAは、Bcl2発現とプロカスパーゼ8の活性化、およびEGFR活性の低下により、乳がん細胞株のアポトーシスを誘導する。(771) オメガ-3脂肪酸は自己再生大腸がん幹細胞（CSC）の活性を阻害することができる。 (772, 773)

臨床研究

前向きRCTにおいて、オメガ3脂肪酸およびビタミンDの摂取は、がん発症リスクの劇的な減少と関連していた。 (232) 閉経後女性を対象としたVITALコホート研究では、魚油の現在の使用は乳がんリスクの減少と関連していた（HR 0.68,95% CI:0.50-0.92）。(774) 海洋性オメガ-3脂肪酸の摂取量を調査した16件の前向きコホート研究のメタアナリシスでは、海洋性多価不飽和脂肪酸の摂取量が最も多い人と最も少ない人を比較した場合、乳がんリスクの低減が示唆されている。 (775) 2件の大規模観察研究により、オメガ-3脂肪酸の摂取量と結腸直腸新生物リスクとの間に有意な負の相関関係があることが実証されている。 (776, 777)

6件の前向きケース・コントロール研究と5件のコホート研究のメタアナリシスでは、乳がん発症リスクとの関連において、オメガ3：オメガ6の摂取比率および/または血漿リン脂質中のオメガ3：オメガ6比を評価した。(778) 著者らは、食事におけるn-3:n-6比が10%増えるごとに乳がんリスクが6%減少すること、また、血清n-3:n-6リン脂質比が10%増えるごとに乳がんリスクが27%減少することと結論づけた。

家族性大腸腺腫症の患者で、以前に結腸切除および回腸直腸吻合術を受けた患者を、EPA 2g/日投与群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。このRCTでは、EPA投与群でポリープ数が22.4%減少した（p=0.01）。(779) 第II相試験では、転移性乳がんに対するアントラサイクリン系化学療法に1日1.8gのDHAを追加投与した。DHA群では、疾患の進行までの期間と全生存期間が有意に延長した（中央値34カ月対18カ月）。(780) 小規模なRCTでは、進行非小細胞肺がん患者に魚油を補給することで、第一選択化学療法の有効性が向上した。(781)

食事からEPAとDHAを多く摂取すると、早期乳がんの女性3,000人以上を対象に平均7年間追跡調査した大規模コホート研究において、乳がんの再発が25%減少するとともに、全死亡率が改善することが報告されている。(782) 前立腺がん死亡率のリスクを評価するコホート研究と魚由来オメガ3脂肪酸の摂取量との関連性から、魚の摂取量が多いほど前立腺がん関連死のリスクが減少することが示唆されている。(783) 小規模なRCTでは、白血病またはリンパ腫の患者で化学療法を同時に受けている患者を無作為に選び、魚油2g/日またはプラセボを9週間投与した。(784) 全体的な長期生存率は魚油群で高かった（p< 0.05）。12件のRCTと1184人の悪液質のがん患者を対象としたメタアナリシスでは、オメガ3脂肪酸の使用はQOLと生存期間の有意な改善と関連していた（生存期間中央値比、1.10;95%CI、1.02-1.19;P = 0.014）。(785)

オメガ-3脂肪酸が有益である可能性があるがんの種類

オメガ-3脂肪酸は、乳がん、大腸がん、白血病、胃がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、肺がん、頭頸部がんに有益である可能性がある。(767)

投与量および注意事項

オメガ3脂肪酸を1日2～4g摂取することを推奨する。オメガ3脂肪酸は出血のリスクを高める可能性があり、抗凝固薬を投与中の患者には慎重に使用すべきである。

10. ベルベリン

患者の血糖値に応じて、医療従事者はメトホルミンとベルベリンを併用または交互に（1カ月ごとに切り替えて）使用することを検討できる。

抗癌経路とメカニズム

ベルベリンの抗癌メカニズムには、癌細胞の増殖抑制、転移の防止、アポトーシスの誘導、オートファジーの活性化、腸内細菌叢の制御、抗菌作用に焦点を当てた他の抗癌治療の効果の増強（腸内細菌叢の制御と腫瘍内微生物の防止を含む）などがある。 (786-790)

ベルベリンは、miR-214-3pのアップレギュレーション、SCT タンパク質レベルのダウンレギュレーション、カテニンの調節、テロメラーゼ活性の阻害、および MAPK 情報伝達経路の非活性化を通じて、癌細胞の増殖を抑制する可能性がある。(791-793) ベルベリンは、p21、p27、p38を増加させ、CDK1、CDK4、サイクリンA、サイクリンD1を低下させることで、癌細胞の増殖を抑制する可能性がある。(786, 794) AMPK-p53、PI3K/AKT/mTOR、miR19a/TF/MAPKのシグナル伝達経路、およびCASC2/AUF1/B細胞/Bcl-2軸の調節を介して、ベルベリンは癌細胞の細胞死を促進する。(788, 795-797) ベルベリンは、PDGFRB、COL1A2、BMP7など多くの TME 関連遺伝子をダウンレギュレートし、E-カドヘリンをアップレギュレートすることで、転移を抑制する。 (798-800)

ベルベリンは腸内細菌叢に影響を与えることで抗がん作用を発揮する。例えば、ベルベリンはファーミキューテス門/バクテロイデス門の比率とクロストリジウム科、乳酸菌科、バクテロイデス属、アッカーマンシア・ムシニフィラの相対的豊富度を増加させる。 (789, 790)

ベルベリンは放射線感受性を高め、シスプラチン、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ニラパリブ、イコチニブなどの抗がん剤の効果を高める。 (801-804)

臨床研究

ベルベリンの有益性に関する臨床データは限られているが、無作為化二重盲検試験では、1日2回300mgのベルベリン投与により、ポリープ切除後の結腸直腸腺腫の再発リスクが大幅に減少することが示された。 (805)

ベルベリンが有益である可能性があるがんの種類

ベルベリンは、乳がん、肺がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がんなど、さまざまな種類のがんに対して抗がん作用を示す。 (786-788, 791-797, 799-804, 806)

投与量と注意事項

1日総量1000～1500mg（500mgを1日2～3回、または600mgを1日2回）が推奨される。インスリン分泌がグルコース依存性であるため、このハーブでは低血糖症は報告されていないが、血糖値はモニタリングすべきであり、メトホルミンが血糖値に及ぼす相加・相乗効果を明らかにすべきである。シクロスポリンを服用している患者は、この組み合わせによりシクロスポリンの血中濃度が上昇するため、ベルベリンを服用してはならない（絶対的禁忌）。ベルベリンは以下の薬物の代謝に影響を与える可能性があるため、慎重に使用すべきである（効果を監視する）：抗凝固薬、デキストロメトルファン、タクロリムス（プログラフ）、フェノバルビタール、ロサルタン（効果を抑制する）、鎮静薬（https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1126/berberineを参照）。手術を予定されている場合は、ベルベリンを服用していることを麻酔チームに通知すること。手術の1週間前にはベルベリンの服用を中止する必要がある場合がある。

11. アトルバスタチンまたはシンバスタチン。

親油性スタチンは、いくつかの癌の管理に非常に有効であると考えられている。

抗癌経路とメカニズム

スタチンは主に4つの方法で腫瘍細胞に直接影響を与える可能性がある。すなわち、i) 増殖抑制、ii) アポトーシス誘導、iii) 抗浸潤および抗転移効果、iv) 血管新生阻害効果である。主な作用として、スタチンはコレステロールを生成する酵素であるHMG CoAの活性を阻害する。これにより、急速に増殖する腫瘍において、新しい細胞壁を生成するために利用可能なコレステロールが減少する。急速に増殖する癌細胞は、細胞膜の生成に必要なコレステロールをより多く必要とする。（807, 808）コレステロールの利用可能性の低下は、癌の増殖と転移に必要な細胞増殖を制限する可能性がある。さらに、スタチンは、がん細胞における生命維持タンパク質と細胞死促進タンパク質のバランスを調整する遺伝子の発現を変化させ、がん細胞を死滅させる上で多くの利点をもたらす可能性がある。スタチンは、カスパーゼを再活性化し、細胞死をプログラムする別のタンパク質であるPPARγの産生を増加させることも研究により示されている。スタチンはまた、細胞表面のグルコース受容体GLUT-1の数を減少させ、利用可能なエネルギー量を制限することで、がん細胞の活動を低下させる。さらに、スタチンのHMGCRに対する直接的な阻害作用は、がん細胞の成長と拡散を制御する上で重要な役割を果たすイソプレノイドの体内貯蔵量を減少させる。 (809)

臨床研究

親油性スタチンは、いくつかの種類のがんの発生率と全原因死亡率を減少させることが実証されている。Farwell らによる10年間のレトロスペクティブコホート研究では、降圧薬を服用している退役軍人集団におけるスタチンの使用状況を比較し、スタチン使用者は前立腺がん発生リスクが平均31%低いことが分かった。 (810) 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は前立腺がんリスクを大幅に低減することが分かっており、スタチンと相乗的に作用して前立腺がんを予防する可能性がある。 (811)

Nielsen らによる研究では、1995年から2007年の間に癌と診断されたデンマーク全人口の患者の死亡率が評価された。 (812) この研究では、スタチンを一度も使用したことのない患者と比較したスタチン使用者の多変量調整ハザード比は、癌による死亡で0.85（95% CI、0.82～0.87）であった。スタチンを使用したことのない患者と比較したスタチン使用患者における癌関連死亡率の低下は、13種類のがんで観察された。 Zhong らにより、癌と診断された後にスタチンを使用した患者では、非使用者と比較して全死因死亡率のHRが0.81（95% CI:0.72–0.91）であることが実証された。この有益性は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌において最も顕著であった。 (813)

前立腺がん診断後のスタチンの使用について調べた集団ベースのレトロスペクティブコホート研究では、(814) 診断後のスタチンの使用は前立腺がんによる死亡リスクの減少と関連していた（HR、0.76;95%CI、0 0.66～0.88）および全死因死亡率（HR、0.86;95%CI、0.78～0.95）の低下と関連していた。投与期間が長く、用量が高いほど、死亡率および遠隔部位への転移の発生率が低下した。

10件の研究のメタアナリシスでは、スタチンの使用は乳がん女性患者における無再発生存期間（RFS）の改善と関連していた（HR 0.64;95%CI 0.53–0.79）。(815) さらに、この生存期間の改善効果は親油性スタチンの使用に限られているようである。同様に、Ahern らによるI期～III期乳がん女性を対象とした集団研究では、親油性スタチン（最も一般的なのはシンバスタチン）を処方された女性では乳がん再発が10%減少したと報告されている。 (816) 同様に、大腸がんおよび肝細胞がんにおいても、特に診断前または再発前にスタチンを使用した場合、がん特異的死亡率が低下する。(817-819) 肺がんでは、レトロスペクティブ研究により、スタチンが癌特異的死亡率を低下させることが示されている。 (820)

スタチンが有益である可能性がある癌の種類

乳癌、前立腺癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、精巣癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、白血病、脳腫瘍、および腎臓癌。 (653, 809, 812, 821)

12. ジスルフィラム

ジスルフィラム（DSF）は、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）阻害剤として、現在確認されている細胞質およびミトコンドリアALDHアイソフォームをすべて阻害し、アルコールを摂取した際に不快な影響を引き起こすアセトアルデヒドを特異的に蓄積させる。そのため、抗アルコール薬として機能する。最近では、前臨床研究において、がん治療に強力な効果があることが判明したため、DSFの用途が変更された。

その抗腫瘍効果は多くの前臨床研究で報告されており、最近ではヒトの7種類の癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠芽腫（GBM）、および黒色腫で効果が認められ、NSCLCとGBMの治療ではブレイクスルー成果を収めている。 (822)

抗がん経路とメカニズム

DSFはNF-kBシグナル伝達、プロテアソーム活性、およびアルデヒド脱水素酵素（ALDH）活性を阻害する。小胞体（ER）ストレスおよびオートファジーを誘導し、放射線療法や化学療法薬との併用補助療法として用いられている。DSFは正常な癌細胞を殺すだけでなく、癌幹細胞も標的とする。 (823) ジスルフィラムは核タンパク質局在化タンパク質4（NPL4）に結合し、その固定化と機能不全を誘導し、最終的に細胞死に至らせる。

DSFの細胞毒性は銅（Cu）に依存する。(824) DSFは癌細胞に浸透し、細胞内の銅とキレート結合する。正常組織と比較して、多くのがんでは細胞内の銅のレベルが高い（2～3倍）。 (825) 銅は酸化還元反応において重要な役割を果たしており、活性酸素種（ROS）の生成を誘発する。 DSF/CuはROSの生成を強力に誘発し、また効果的なプロテアソーム阻害剤でもある。その結果、NF-κBが阻害される。NF-κBはROS誘導性の転写因子であり、強い抗アポトーシス活性を持つ。これにより、ROSによるアポトーシス促進効果が抑制される。(824, 826) DSF/Cuは同時に、アポトーシス促進経路であるROS-JNK経路を活性化し、NF-kBシグナル伝達経路などのアポトーシス抑制経路をダウンレギュレートする。(827) バクテリアカスパーゼの活性化、例えばBaxとBcl2タンパク質の比率の増加は、DSF/Cu誘発性アポトーシスに内在性アポトーシス経路が関与している可能性を示唆している。(828) 二価の金属イオンキレート剤として、DSFはCuと錯体を形成し（DSF/Cu）、細胞により容易に吸収され、正常細胞を温存したまま、さまざまな癌細胞に細胞毒性効果を発揮すると考えられてきた。銅とキレート結合すると、DSFはDNA修復経路に関与するいくつかの遺伝子の発現を抑制する。

最近では、臨床試験の件数が増加するにつれ、ジスルフィラムまたはその代謝物が銅と結合することで抗腫瘍効果が得られるという仮説が検証されている。頭頸部扁平上皮がんの研究では、50mg/kgの濃度でDSF/Cuを注射すると腫瘍の成長が著しく抑制されたが、DSF単独では、銅と併用した場合と比較すると効果が限定的であった。(829) DSFは、主にオートファジーによる細胞死を誘導することで、頭頸部癌細胞株に対して最終的に抑制効果を発揮し、異種移植モデルにおける腫瘍の進行を抑制した。

DSFは、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、肝癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、黒色腫など、試験管内試験におけるいくつかのモデル癌細胞株に対して細胞毒性があり、癌細胞において効果的にアポトーシスを誘導する。例えば、DSFはテモゾロミド耐性グリオブラストーマ（GBM）細胞の増殖を阻害するが（IC90 = 100 nM）、正常ヒトアストロサイトには影響しない。 これらの古典的なテモゾロミド耐性細胞は500 nMのDSFに感受性を示し、72時間以上の腫瘍細胞増殖を抑制するのに十分な濃度であり、これらの細胞の自己再生能力も完全に阻害された。(830, 831) 腫瘍関連マクロファージ（TAM）は腫瘍の進行と化学療法剤への耐性に影響を与える。FROUNTはマクロファージで高発現しており、骨髄特異的欠損は腫瘍の増殖を阻害する。さらに、DSFはFROUNTの強力な阻害剤として作用し、マクロファージの腫瘍促進活性を低下させる。(832)

前臨床試験では、他の従来の治療法と併用投与した場合、DSFはがんに対して相乗的な治療効果を発揮した。生体内試験によると、シスプラチン、テモゾロミド、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、スニチニブ、オーラノフィンなどの化学療法剤の活性は、すべてDSFによって増強された。(822)

臨床試験

二重盲検試験では、乳がんの女性患者64人が、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム）またはプラセボで治療された。(833) 6年後、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム群ではプラセボ群よりも有意に高い全生存率が観察された（それぞれ81%対55%）。無病生存率は、それぞれジチオカルバート群で76%、プラセボ群で55%であった。ジチオカルバートは、人体におけるDSFの主な代謝物であり、その作用機序に寄与している。

第IIb相臨床試験では、シスプラチンとビノレルビンの併用療法にDSFを追加したところ、忍容性は良好で、新たに非小細胞肺がんの診断を受けた患者の生存期間を延長したようである。 (834) テモゾロミドにDSFと銅を追加したところ、膠芽腫患者の無病生存期間を延長したようである。 (835-837)

ジスルフィラムが有益となりうるがんの種類

DSFは、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、膠芽腫、および黒色腫において有益となりうる。 DSFと銅は、膠芽腫患者において特に重要な役割を果たす可能性がある。 (822, 824)

投与量および注意事項

DSFは安価であり、その忍容性および安全性は、多くの患者を対象とした長年の臨床経験により実証されている。DSFは一般的に1日3回80mgまたは1日1回250mgの用量で投与されるが、これは最大耐用量であると考えられる。 (835, 837) 1日3回2mgの用量の銅を追加すべきである。 (836)

13. シメチジン

抗がん作用の経路と機序

シメチジンは、潰瘍や胃食道逆流症の治療に一般的に使用されているが、4つの異なる抗腫瘍効果、すなわち、がん細胞に対する抗増殖効果、免疫調節効果、抗細胞接着効果、抗血管新生効果があることが実証されている。 (838)

抗増殖作用：主要なマスト細胞メディエーターであるヒスタミンおよびその受容体（HR1-HR4）は、いくつかの悪性腫瘍で増加しており、がんの生存、転移、およびTMEへの抑制性細胞の動員と関連している。 マスト細胞およびそのメディエーターは、以前から腫瘍の進行および転移と関連している。 (839)

ヒスタミンを産生する酵素であるL-ヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）は、試験管内試験および生体内試験の両方で、さまざまな腫瘍タイプで発現している。腫瘍はまた、傍分泌および/または自己分泌の形でヒスタミンを大量に分泌する能力も有している。ヒスタミンは、炎症作用や免疫作用など、幅広い作用を有する。これらの生理作用は、4つのヒスタミン受容体（そのうちH2およびH4は癌細胞の増殖、浸潤、血管新生に関与する）によって媒介される。シメチジンはH2受容体を遮断することで癌細胞の増殖を抑制する。(838, 840-842) さらに、シメチジンはカスパーゼ3のレベルを上昇させて癌細胞のアポトーシスを誘導し、ビタミンCと併用することで相乗効果が得られる。(840)

免疫調節作用： シメチジンは、骨髄由来幹細胞（MDSCs）を殺傷し、Tregを減少させ、ナチュラルキラー細胞（NK）を増加させることが実証されている。ヒスタミンは、がんにおける免疫抑制性の腫瘍微小環境に関連しており、これには、CD4+CD25+制御性T細胞（Treg）活性の増加、樹状細胞（DC）抗原提示活性の減少、NK細胞活性の減少、および骨髄由来抑制細胞（MDSC）活性の増加が含まれる。（838, 843, 844）。 MDSCはH1～H3受容体を発現しており、H1（H1受容体拮抗薬であるセチリジン）またはH2（シメチジン）を阻害することで、これらの細胞の免疫抑制作用を逆転させることができるという試験管内試験および生体内試験での証拠がある。（838, 844） シメチジンは、心肺バイパス手術を受ける患者において、シメチジン非投与の対照群と比較してNK活性を増加させる。（838, 845）

さらに、結腸直腸がんおよび胃がん患者において、シメチジンを周術期に投与すると、ヒスタミン誘発性のリンパ球増殖抑制が逆転し、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の数が増加することが実証されている。(449, 450) これらの研究では、腫瘍浸潤リンパ球の増加は予後の改善と関連しており、乳がん、卵巣がん、脳腫瘍、頭頸部がんなど、いくつかの他のがん種においても重要であると考えられている。 (838)

主に単球およびマクロファージによって産生されるヘテロ二量体サイトカインであるインターロイキン-12は、Th1細胞の成長、増殖、活性を促進するため、細胞性免疫の重要な誘導因子である。 (838) インターロイキン-12の過剰産生は、自己免疫疾患の病因に関与している可能性がある。ヒスタミンがH2受容体に結合すると、IL-12の抑制とIL-10産生の増強につながり、Th1/Th2バランスがTh2優位の免疫反応へとシフトする。シメチジンがヒト末梢血単核細胞においてこの効果を阻止することが研究により示されている。 (838, 846-848)

細胞接着阻害作用：シメチジンは、H2RA活性に影響を与えることなく、癌細胞の血管内皮細胞への接着能力を阻害することが実証されている。 (838)

血管新生阻害：血管新生は腫瘍の発生と進行を促進する。 (840) マウスおよびラットの膀胱がんモデルによる証拠から、シメチジンの血管新生阻害作用は、H2R/cAMP/PKA経路を介した血小板由来内皮増殖因子（PDECGF）および血管内皮増殖因子（VEGF）の発現低下と関連している可能性があることが示唆された。(449, 838, 840, 849, 850) TNF-αはTME内でさまざまな役割を果たしており、いくつかの方法で腫瘍増殖を促進する。シメチジンはTNF-αをダウンレギュレートすることで血管新生阻害効果を発揮する。(840)

臨床研究

がん患者におけるシメチジンの臨床的有益性に関するデータは限られている。ほとんどの研究は、結腸直腸手術を受ける患者の術後に行われている。 (838) 結腸直腸がんに対する根治的外科切除の補助療法としてシメチジンを投与した5件の研究（n=421）を対象としたコクラン共同計画によるメタアナリシスでは、全生存期間の統計的に有意な改善（HR 0.53;95% CI 0.32～0.87）が示された。(851) 2件の小規模な黒色腫患者シリーズでは、シメチジンとインターフェロンの併用は、完全退縮から部分退縮、および長期の病勢安定までの範囲の臨床反応と関連していた。 (852, 853) デンマークからの報告では、経口シメチジン400mgを1日2回、2年間投与した胃がん患者の全生存期間を評価した。この二重盲検試験では、181人の患者が手術直後にシメチジンまたはプラセボに無作為に割り付けられた。シメチジン群の生存期間中央値は450日、プラセボ群は316日であった（p = 0.02）。 (854) 相対生存率（シメチジン/プラセボ）は1年で45%/28%であった。

シメチジンが有益である可能性があるがんの種類

結腸直腸がん（449,838,848,855-857）、黒色腫（838,858）、胃がん（449,450,838,841,856）の患者には、この薬はいくらか有益である可能性がある。膵臓がん（838,859）、卵巣がん（838,860）、前立腺がん(838) 、カポジ肉腫(838) 、唾液腺腫瘍（838,8 腎細胞癌（838, 858, 862, 863）、乳癌（838, 840, 864）、神経膠芽腫（838, 865）、膀胱癌（838, 850）。シメチジンは、転移を減少させるための術前プロトコルの一環として役割を果たす可能性がある（プロプラノロールの項を参照）。

投与量および注意事項

ほとんどの研究では、1日2回400mgの標準用量が使用された。シメチジンは副作用がほとんどなく、最も頻繁にみられるのは女性化乳房である。しかし、シメチジンはCYP450代謝酵素を阻害することで、薬物相互作用の可能性があるため、シメチジンを処方する前に薬物相互作用を評価する必要がある。シメチジンはイトラコナゾールおよびメトホルミンと併用してはならない。さらに、シメチジンは腎臓や肝臓に障害のある患者には慎重に使用すべきである。

14. ヤドリギ

ヨーロッパヤマゴボウ（Viscum album L.）は、樹木に半寄生する常緑植物で、特にヨーロッパ大陸では、がん患者の治療に長い伝統がある。がん患者の多くは、がんや治療に関連する症状を軽減し、生活の質を向上させるために、補助的なヤドリギ抽出物を使用している。 (866) ヤドリギ抽出物は、ヨーロッパヤドリギの水溶性全植物抽出物であり、腫瘍学の適応症を持つ注射薬として製造・販売されている。 ヤドリギ抽出物は通常、週に2～3回、皮下投与される。 統合腫瘍医によって静脈内投与されることもある。

抗がん経路とメカニズム

ヤドリギ抽出物は、がんのモデルにおいて、多数の抗腫瘍、抗アポトーシス、抗増殖、免疫調節効果を媒介する。 ヤドリギには、レクチン、フラボノイド、ビストキシン、オリゴ糖および多糖類、アルカロイド、膜脂質、その他の物質を含む生物活性分子が含まれている。(867) ヤドリギの正確な薬理作用は完全に解明されていないが、レクチンに明確な焦点を当てた生物学的研究は増加している。レクチンはナチュラルキラー細胞傷害活性や活性化リンパ球の数を増加させるなど、多くの免疫学的活性を媒介する。また、抗酸化システムを増強し、ヤドリギは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）、インターロイキン5、インターフェロンガンマの産生を刺激する。(868, 869) ヤドリギ抽出物の細胞毒性効果は、タンパク質合成の阻害、細胞周期の阻害、およびアポトーシス誘発の結果であると報告されている。 (870, 871) Ben-Arye et al.は、ヤドリギがシスプラチンに感受性のある卵巣細胞および抵抗性のある卵巣細胞において顕著な抗癌作用を示し、両方の癌細胞株において化学感受性を高めたことを実証した。(872) また、ヤドリギには血管新生を阻害する特性があることも示唆されている。

臨床研究

30件以上のRCTを含む50件以上の前向き研究で、がん患者におけるヤドリギの役割が評価されている。21件の研究を含む2008年に発表されたコクラン・レビューでは、QoL、パフォーマンス指数、症状尺度、および化学療法の副作用の軽減の観点で有益性が示された。(873) 2010年には、KienleとKieneががん患者のQoLに対するヤドリギ抽出物の効果を評価した系統的レビューの結果を報告した。 (874) この研究には26件のRCTと10件の非RCTが含まれた。 研究の半分は、化学療法、放射線療法、または手術と併用したヤドリギを調査した。 このレビューに含まれた研究のほぼすべてが、ヤドリギがQoLを改善したと報告している。2020年に発表された更新版メタアナリシスにおいて、LoefとWalachは、ヤドリギ抽出物による治療群と対照群のQoLの全体的な標準化平均差のプール値はSMD = 0.61（95%CI 0.41–0.81、p< 0,00001）であったと報告している。(867) 著者らは、がん患者の生存に対するヤドリギの効果を評価する追加のメタアナリシスを実施した。 (875) RCT では、生存に対するヤドリギの効果の推定値のプール値は、HR = 0.81 (95% CI 0.69-0.95, P = 0.01) であった。12件のRCTを含めたメタアナリシスにより、ヤドリギががん関連疲労を軽減することが示された（SMD -0.48;95%CI -0.82～-0.14;p = 0.006）。(876) 進行がん患者を対象とした、ヤドリギ抽出物の静脈内投与による第I相試験では、QoLの指標が改善し、病勢コントロール率（完全/部分奏効および安定疾患の割合）が23.8%であった。 (877) まとめると、ヤドリギはQoLの改善、化学療法の忍容性の向上、腫瘍制御および生存期間の延長に有益である可能性があるとして、統合腫瘍医によって使用されている。

ヤドリギが有益である可能性があるがんの種類

ヤドリギはほとんどのがん患者のQOLを改善する。 ヤドリギは乳がん、膀胱がん、婦人科系がん（子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がん）、大腸がん、胃がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、骨肉腫で使用されている。

投与量と注意事項

ヤドリギの限界は、非経口投与（皮下または静脈内）であるため、統合腫瘍医の監督下で、個別化治療プロトコルの一部として投与されることである。 (878)

15. アシュワガンダ

抗がん経路とメカニズム

アシュワガンダ（Withania somnifera、WS）は、機能性食品および抗がん活性を持つ薬用植物として、何千年もの間、地中海地域やアーユルヴェーダ医学で使用されてきた。(879) この植物は直立した灰色の常緑低木で、長い塊根、短い茎、卵形の葉柄のある葉、緑がかった腋生花と両性花を持つ。 葉、根、茎、花には薬効があり、葉と根の抽出物から得られる29の一般的な代謝物が含まれる。 (879) 薬理作用において重要な役割を果たす活性物質は、ウィタノライドとアルカロイドである。 (880)

前臨床試験では、この植物がミトコンドリア機能とアポトーシスを調節し、サイトカイン（IL-6やTNF-αを含む）、一酸化窒素、活性酸素種などの炎症マーカーを阻害することで炎症を軽減する能力が実証されている。 アシュワガンダは、がん細胞のアポトーシス誘導に重要な役割を果たし、細胞増殖を阻害し、細胞の移動を抑制する。(880-882) グリオブラストーマ細胞では、アシュワガンダは細胞周期停止とアポトーシスを誘発する。 (883) ヒト頭頸部細胞株では、アシュワガンダは用量依存的な増殖抑制活性を示し、これはカスパーゼ依存性アポトーシスによるものである。 (884) ミトコンドリア膜電位の喪失、シトクロムcの放出、およびカスパーゼ9の活性化は、アシュワガンダがミトコンドリア媒介アポトーシスを活性化することを示唆している。

ウィドド（Widodo）らによる研究では、アシュワガンダが、p53、アポトーシス、インスリン/IGF 経路を介し、活性酸素種（ROS）シグナル伝達と結びついた経路で癌細胞を殺傷する活性を示し、癌細胞の選択的殺傷は酸化ストレスの誘導によって媒介されることが示された。 (885) 大腸細胞株の増殖と移動に対するアシュワガンダの抗癌作用は、STAT3の転写活性の低下によるものであることが示されている。(886) さらに、ノッチ1およびノッチ/AKT/mTORシグナル伝達は、大腸細胞株においてアシュワガンダによって阻害される。 (152) 実験的大腸腺腫症モデルでは、アシュワガンダは腫瘍およびポリープの発生と進行を59%減少させることが分かった。 (253)

アシュワガンダは強力な抗炎症作用を有しており、腫瘍微小環境に大きな影響を与え、血管新生と転移を抑制している可能性が高い。ヒトケラチノサイト細胞株であるHaCaTを用いた研究では、アシュワガンダの根から抽出した水溶液が、炎症性サイトカイン（インターロイキン（IL）-8、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF-α）、IL-1β、IL-12など）の発現を減少させ、抗炎症性サイトカインの発現を増加させることで、NF-κBおよびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路を阻害することが分かった。(887) 生体内および生体外モデルにおいて、Jawarneh et al.は、アシュワガンダ抽出物と断続的絶食の併用が、シスプラチンと併用できる可能性のある効果的な乳がん治療法として有効であることを実証した。(882) この併用療法は、アポトーシス誘導による癌細胞の増殖を減少させることが分かっており、また、肝臓と腎臓におけるシスプラチン誘発性の毒性を軽減することも分かっている。

臨床研究

癌の分野では、アシュワガンダはほぼ実験モデルのみで研究されており、臨床効果に関する臨床データは限られている。Biswell らによる非盲検前向き非ランダム比較試験では、乳がん患者100人を対象に、アシュワガンダと化学療法の併用群と化学療法単独群に分けて比較した。(406) 研究グループの患者には、化学療法の全期間を通じて、Withania somniferaの根の抽出物を2gを8時間ごとに投与した。治療群の患者は、疲労が大幅に軽減され、生活の質スコアが向上した。研究グループと対照グループの全病期の患者における24カ月の全生存率は、それぞれ72%と56%であったが、この結果は有意なものではなかった。

ストレス軽減と睡眠のセクションで説明したように、アシュワガンダは安全で効果的なアダプトゲンであることが証明されている。ランダム化比較試験では、ストレスの軽減、認知力および気分の改善、睡眠の質の向上という点で、顕著な効果が示されている。 (395-397) 12件のRCTのメタアナリシスでは、アシュワガンダの補給がプラセボと比較して、不安 (p = .005) およびストレスレベル (p = .005)を有意に減少させることが示された。(400) アシュワガンダががん患者の転帰を改善するという証明はなされていないが、ストレス軽減、睡眠、生活の質に対する効果があるため、このハーブをがん患者への推奨療法として取り入れている。

アシュワガンダが有益である可能性があるがんの種類

アシュワガンダは、乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がん、多形性膠芽腫、黒色腫、血液がんなどのがんに有効である可能性がある。 (879, 880) アシュワガンダは単独で、または他の化学療法剤と併用してがんの治療に使用することができる。

16. ホスホジエステラーゼ5阻害剤：シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル

シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの選択的ホスホジエステラーゼ5阻害剤は、勃起不全や肺動脈性肺高血圧症の治療に広く使用されている。これらの薬剤は、がん治療にも有効である可能性がある。

抗がん経路とメカニズム

シルデナフィル治療は、癌細胞の増殖と生存に重要な役割を果たすセリンスレオニンキナーゼであるPKD2の分解を促進するシャペロンタンパク質であるHSP90の発現に影響を与える。 (888) シルデナフィルとタダラフィルは、アフラトキシンB1誘発性肝細胞癌の発生と進行を抑制することが示された。 (889) PDE5阻害剤は、cGMPを介して上皮のホメオスタシスを変化させることで、大腸癌の発生率を低下させることができる。齧歯類モデルにおいて、シルデナフィルを投与したマウスでは、ポリープ形成が少なく、分化が促進され、増殖および炎症が抑制された。 (890)

Booth らにより、PDE5 阻害薬が多数の細胞毒性薬剤と相加効果以上の相互作用を示し、細胞死を引き起こすことが実証された。 (891) 最も強力な PDE5 阻害薬はシルデナフィルであった。この研究では、PDE5阻害薬と化学療法薬の併用療法は、Beclin1ノックアウトによりオートファジーを促進し、併用療法の致死性を約50%減少させた。さらに、これらの著者らは、セレコキシブ（非ステロイド性抗炎症薬）とPDE5阻害薬が相乗効果以上の相互作用を示し、ヒト神経膠腫細胞を含む複数の腫瘍細胞を死滅させることを実証した。(892) セレコキシブの効果はCOX2非依存性であった。この薬物の併用はmTORを不活性化し、オートファジーのレベルを増加させ、JNK経路を活性化した。白金ベースの化学療法剤とPDE阻害剤の併用は、白金単独療法よりも肺がん細胞に対する抗増殖効果が高い。(893) シルデナフィルとクルクミンの併用は、結腸直腸腫瘍の制御における5-フルオロウラシルの効果を高める。(894)

シルデナフィルは、MDSCの動員を阻害することで結腸腫瘍の発生を抑制する可能性がある。 (895) シルデナフィルによる治療は、原発腫瘍および転移病変への浸潤MDSC数を減少させ、CD8+ T細胞を増加させた。 (896) PDE5阻害薬はTregおよび癌幹細胞を減少させ、MDSC機能を損なう。(896, 897) Klutzny らにより、PDE5阻害がPKAシグナル伝達の誘導を介して癌幹細胞を排除することが実証された。 (898)

臨床研究

192,661人の患者を対象とした研究において、PDE5阻害薬の使用は結腸癌発症リスクの減少と関連することが示された。(899) PDE5阻害薬の使用は、良性の大腸腫瘍を持つ男性における結腸直腸がんのリスク低下と関連している。 (254) 頭頸部扁平上皮がん患者を対象とした2件の最近の臨床試験では、タダラフィルが、制御性T細胞およびMDSCを減少させ、T細胞機能を改善することにより、全身性免疫反応性および腫瘍特異的免疫性を高めることが報告されている。(900, 901) また、Huang 氏らによる研究では、結腸直腸がん患者において、診断後のPDE5阻害薬の使用は、がん特異的死亡率のリスク減少（調整HR = 0.82,95% CI 0.67-0.99）および転移リスクの減少（調整HR = 0.85,95% CI 0.74-0.98）と関連していることを示した。(902) 2003年から2015年の間に根治的前立腺摘除術を受けた前立腺がん患者3100人を対象としたレトロスペクティブコホート分析では、患者をPDE-5阻害薬投与群と非投与群（対照群）に分けた。この研究では、多変量解析により、PDE-5阻害薬投与が生化学的再発および死亡のリスク低下と関連することが示された。(903)

ホスホジエステラーゼ5阻害薬が有益である可能性があるがんの種類

前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、大腸がん、肺がん、頭頸部がん、神経膠芽腫、白血病。 (896)

投与量および注意事項

シルデナフィル20mgを1日1回、またはタダラフィル5mgを1日1回投与する。硝酸塩を投与中の患者、または非動脈炎性前部虚血性視神経症の既往歴のある患者には、PDE5阻害薬の投与は禁忌である。治療域が広いにもかかわらず、シルデナフィルは患者に重篤な心血管系の副作用を引き起こす可能性がある。

17. イトラコナゾール

イットラコナゾールは、1980年代に開発された一般的な抗真菌薬であり、ラノステロール14α-デメチラーゼを阻害することでエルゴステロールの合成を低下させ、真菌の細胞膜を破壊する。(904) イットラコナゾールの抗真菌作用は、その抗がん活性とは関連性がないと考えられる。抗がん活性は、P糖タンパク質による化学療法抵抗性の逆転、がん細胞におけるヘッジホッグ、mTOR（ラパマイシンの標的分子）、Wnt/β-カテニンなどのシグナル伝達経路の調節、血管新生およびリンパ管新生の阻害、およびがん間質細胞相互作用の阻害によって媒介されると考えられる。(904)

抗がん作用経路およびメカニズム

イトラコナゾールの抗がん作用メカニズムは、おそらく耐性タンパク質P糖タンパク質の阻害、腫瘍微小環境への干渉、および腫瘍形成に関連する他のシグナル伝達経路の媒介を伴う。 (904-906) イトラコナゾールは、異常に活性化されたヘッジホッグおよびWnt/カテニンシグナル伝達経路を阻害することで、腫瘍細胞の増殖および拡散を防ぐ。(904, 905, 907-909) イットラコナゾールはまた、血管新生を阻害し、内皮細胞の増殖を減らし、細胞周期停止とオートファゴサイトーシスを誘発する。(905, 906, 909-914) イットラコナゾールは、PI3K/AKT/mTOR/S6Kシグナル伝達経路におけるタンパク質のリン酸化を阻害することで、がんの進行を遅らせる。これにより、がん細胞の成長と増殖が阻害される。(905, 909, 915) さらに、PDGF/PI3K/Akt/mTOR経路を阻害することで、イトラコナゾールは血管新生を劇的に減少させた。 (905, 916)

イトラコナゾールは、コレステロールの輸送と密接に関連するリソソームタンパクであるNPC1のステロール感知ドメインに結合し、その結果、細胞増殖と血管新生が完全に阻害される。 また、イトラコナゾールは、ミトコンドリアタンパクである電圧依存性アニオンチャネル1（VDAC1）を直接標的とし、AMP活性化プロテインキナーゼ経路とmTOR活性を調節する。 (904, 905, 915, 917)

ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）として知られる受容体チロシンキナーゼは、HERファミリーの一員である。 (918) 細胞の生存、増殖、接着、移動、分化、および死に関与するHERシグナル伝達経路は、ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）/Aktシグナル伝達、プロテインキナーゼC（PKC）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性化である。(918) イットラコナゾールは、HER2/Aktシグナル伝達経路を阻害することで、癌細胞の増殖を抑制する。食道癌細胞では、下流のリボソームタンパク質S6のリン酸化、上流の受容体型チロシンキナーゼHER2の転写発現、上流のPI3Kのリン酸化を減少させる。(918)

イットラコナゾールはROS経路を活性化し、これにより下流のカスパーゼおよびPAPRタンパク質が活性化され、アポトーシスが引き起こされる。(909) これは、アポトーシス促進およびアポトーシス抑制タンパク質の比率を制御することで達成される。 (909) イットラコナゾールはまた、デスレセプター経路も刺激する。 プロモーターカスパーゼ-8の活性化を促進し、さらにカスパーゼ-3の活性化を促進することで、最終的にFASタンパク質の産生をアップレギュレートし、アポトーシスに至る。 (909)

腫瘍の増殖は血管新生に依存しており、これは腫瘍自体からの成長因子の分泌によって促進される。イトラコナゾールは、生体内では血管内皮成長因子/塩基性線維芽細胞成長因子依存性血管新生を阻害し、生体外では内皮細胞周期の進行をG1期で阻害する。(912, 915) イットラコナゾールは血管内皮増殖因子（VEGF）がVEGF受容体2（VEGFR2）に結合する能力を劇的に低下させ、VEGFR2とVEGFR2の直接的な下流基質であるホスホリパーゼC1の両方の活性化を防ぐ。 (912, 915)

臨床試験

イトラコナゾールの前臨床試験または臨床試験データでは、単剤または併用療法による抗がん作用の可能性が示唆された。(905-908, 910, 911, 913, 914, 916, 919-925) 第II相臨床試験によると、イトラコナゾールと従来の化学療法（ペメトレキセド）の併用は、肺がん患者の無増悪生存期間および全生存期間を有意に延長し、この良好な結果は、本剤の血管新生阻害作用によるものであることが示唆された。(905)

レトロスペクティブ研究では、卵巣明細胞がん、トリプルネガティブ乳がん、膵がん、胆道がんなどの難治性悪性腫瘍に対するイトラコナゾール治療の生存期間延長効果が、過去の報告と比較して支持された。 (924-927)

膵臓がんでは、化学療法中に病状が進行した症例に対して、化学療法と併用したイトラコナゾール治療が実施された。(924) 合計38人の患者が、ドセタキセル（35mg/m2）、ゲムシタビン（1,000mg/m2）、カルボプラチン（4mg/分/ml）と併用したイトラコナゾール（400mg）の投与を受け、その後、全生存期間の中央値は11.4カ月であった。完全奏効が1例、部分奏効が13例認められ、奏効率は37%であった。

転移性去勢抵抗性前立腺がんを対象としたランダム化第II相臨床試験では、化学療法歴のない患者46人が登録され、そのうち29人がイトラコナゾール高用量（600mg/日）を、17人が低用量（200mg/日）を投与された。(910) 前立腺特異抗原無増悪生存率（PFS）は、高用量群で24週間で48.0%、11.8%であり、低用量群ではそれぞれ11.9週間、35.9週間であった。

コホート研究によると、イトラコナゾールは非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、濃度依存的な早期の抗血管作用、抗代謝作用、抗がん作用を示す。 (919)

イトラコナゾールが有益である可能性があるがんの種類

前立腺がん、膵がん、肺がん、血管腫、乳がん、急性骨髄性白血病、基底細胞がん、髄芽腫、胆道がん、肝細胞がん、食道がん、胃がんの治療における補助薬として、イトラコナゾールが有用である可能性がある。(904, 905, 907-909, 911, 914, 918, 921, 922, 924)

投与量と注意事項

イトラコナゾール100mg/日の投与が推奨される。ただし、この用量では肝毒性があるため、肝機能検査を綿密にモニタリングする必要がある。イトラコナゾールは、FDA承認を受け、安全性に優れた従来の抗真菌薬である。(905) しかし、いくつかの研究により、イトラコナゾールにはいくつかの禁忌があることが示唆されている。特に、リツキシマブ、シメチジン、スタチン系薬剤などの他の抗がん剤との相互作用に関しては、その可能性が高い。(928, 929)

第8章 二次的転用薬物 – 弱い推奨

18. 低用量ナルトレキソン(LDN)

ナルトレキソンはオピオイド受容体拮抗薬であり、オピオイド刺激を阻害する。ナルトレキソンは、モルヒネやヘロインの娯楽的使用によって引き起こされる多幸感を阻害するため、オピオイド中毒の治療薬として数十年にわたって使用されてきた。ナルトレキソンによるオピオイド中毒の治療を受けている患者の一部が、ナルトレキソンを減量した際に、二次的な大きな利益が得られたと報告していることが注目されている。この患者群は慢性炎症および自己免疫疾患を患っており、ナルトレキソン低用量の使用中に改善が見られたと報告している。また、低用量ナルトレキソン（LDN）の使用後にがんが治癒したという事例報告も最近なされている。注目すべきことに、LDNへの反応に関するこれらの事例報告の多くは、単剤または通常は他の薬剤との併用で投与されたことが報告されている。

抗がん経路とメカニズム

1980年代に実施された生体内研究では、臨床で通常用いられる10mg/kgの用量でナルトレキソンを投与されたマウスではオピオイド受容体の継続的な占有が誘発され、腫瘍の増殖が促進されたことから、ナルトレキシンの全体的な効果を決定する上で用量が重要であることが強調された。 (931) しかし、用量を1mg/kgまたは0.1mg/kgに減量すると、受容体の遮断は不完全となった。そのため、結合部位は外因性アヘンおよび内因性エンドルフィンに利用可能となり、それらの抗腫瘍作用が活性化された。投与量に加えて、ナルトレキソンの投与スケジュールも極めて重要であり、低用量ナルトレキソンの間欠投与が最大の抗腫瘍反応をもたらした。

LDNは、次の3つのメカニズムを介して癌の進行に影響を与える可能性がある。すなわち、(a) LDNが結合する受容体（IL-6抑制につながるToll様受容体7～9を含む）の拮抗作用、(b) 患者の免疫機能の調節、(c) 癌細胞制御に関与するシグナル伝達経路（アポトーシス促進経路の準備を含む）の直接的な阻害。(930)

LDNは強力な抗炎症作用を有し、免疫系のさまざまな要素を調節し、修正すると思われる。免疫系の個々の構成要素のモデルを用いた試験管内試験の研究では、ナルトレキソンが免疫細胞の細胞内シグナル伝達およびそれに続くサイトカイン産生を変化させることが報告されている。(930) LDNを投与された患者では、G-CSF、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、TNF-βなどの、肩甲上腕および細胞媒介性の炎症を促進するサイトカインの全身レベルが、8週間後に有意に減少した。 (932) ナルトレキソンは、TLRsと拮抗することにより末梢血単核細胞によるサイトカイン産生を阻害することで、免疫反応を混乱させる可能性がある。(933) より具体的には、Liu らによる炎症性受容体のパネルを用いたスクリーニングにより、ナルトレキソンが免疫細胞上の TLR-9を完全に遮断し、TLR-7 および TLR-8にもある程度の活性があることが確認された。(930) さらに、LDN は樹状細胞（DC）の培養後に成熟マーカーの発現が増加することが研究で示されているように、専門抗原提示細胞の成熟を促進することで適応免疫応答を改善すると考えられている。(934)

ナルトレキソンは低用量で細胞シグナル伝達を阻害することにより腫瘍増殖を抑制する。μ-オピオイド受容体（MOR）は非小細胞肺癌を含むいくつかのがんで発現が亢進している。 MORは癌の進行の重要な調節因子である。 試験管内試験モデルにおいてMORの過剰発現はAktおよびmTORの活性化、細胞増殖、腫瘍増殖および転移を増加させた。(935) Liu らは、LDNの抗がん作用の一部が、pERK および Pl3-K シグナル伝達への変化と関連していることを実証した。(936) Tripold らにより、オピオイドに曝露した乳がん細胞では、移動能が亢進し、STAT3が強く活性化することが示され、これはオピオイド受容体拮抗薬によって効率的に阻害された。 (937) さらに、オピオイド治療により、E-カドヘリンの発現が低下し、上皮間葉転換マーカーの発現が増加した。

LDN は、細胞死を制御するアポトーシス促進性およびアポトーシス抑制性タンパク質のバランスを変化させる。特に、試験管内試験および生体内試験モデルでは、LDNへの短期間曝露によって、アポトーシス促進タンパク質BAXおよびBADがどのようにして増強されるかが示されている。 (930, 938) LDNはオピオイド成長因子受容体（OGFr）アンタゴニストとして作用し、OGF-OGFr軸はヒトの癌細胞および組織に存在する抑制性の生物学的経路であり、ナルトレキソン低用量（LDN）による治療の標的となる。(939) Ma et al.は、試験管内試験モデルにおいて、LDNがM1様マクロファージのレベルを増加させ、Bax/Bcl-2/caspase-3/PARPシグナル伝達経路を活性化してアポトーシスを誘導することにより、腫瘍のサイズを縮小することを実証した。 (938)

臨床研究

がん患者におけるLDNの有益性は、いくつかの症例報告と少数の症例シリーズに限られている。症例報告では、肺腺癌、腺様嚢胞性舌癌（ビタミンD3との併用）、腎細胞癌（αリポ酸（ALA）との併用）、B細胞リンパ腫（ALAとの併用）、および膵臓癌（ALAとの併用）の患者におけるLDNの有益性が報告されている。(940-945) Lissoni et al.は、IL-2とLDNによる治療を受けた腎細胞癌患者9人のうち、4人が部分奏功、1人が病勢安定を示したと報告している。(946) しかし、重要なのは、これらの患者はIL-2単独では病状が進行していたということである。

LDNが有益である可能性があるがんの種類

LDNは、膀胱、乳房、肝臓、肺、リンパ節、結腸、直腸の原発がん患者に有望な結果を示している。(939)

投与量と注意事項

1日あたり2mgから4.5mgの投与が推奨される。2mg/日から開始し、4.5mg/日まで増量する。LDNの抗炎症作用が逆説的に減少するため、用量は4.5mgを超えて増量すべきではない。さらに、がん患者の疼痛管理に従来のオピオイド用量を使用すると、腫瘍原性経路が活性化される可能性がある。(937)

19. ドキシサイクリン

抗癌経路とメカニズム

ドキシサイクリンとミノサイクリンは、より強力で活性が高く安定した半合成テトラサイクリン系抗生物質として医療に導入された。一般的に、ミノサイクリンとドキシサイクリンによる副作用の発症率は非常に低い。さらに、抗炎症作用、抗酸化作用、神経保護作用、免疫調節作用、抗がん作用など、多くの非抗生物質特性も示している。 (947, 948) 最近発表された研究および分析では、ミノサイクリンおよびドキシサイクリンを抗黒色腫薬として再利用することを検討している。 (949, 950)

ドキシサイクリンおよびミノサイクリンの抗がん作用の機序には、STAT3のリン酸化の減少、NF-κB活性化の防止、腫瘍壊死因子（TNF）-α発現の抑制、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害が関与している。(948, 951) ミノサイクリンおよびドキシサイクリンには抗黒色腫効果があることが証明されている。 (949, 950) これらの薬剤は細胞増殖を抑制し、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを誘導した。 Rok et al.は、無色素性黒色腫細胞において同様の所見を明らかにした。(947) この研究では、治療により細胞周期プロフィールの変化が起こり、細胞内の還元型チオールのレベルとミトコンドリア膜電位が低下した。さらに、ミノサイクリンとドキシサイクリンにメラノーマ細胞をさらすと、シトクロムcの放出が誘発され、カスパーゼのイニシエーターとエフェクターが活性化された。この研究では、これらの抗癌作用を媒介する上で、ドキシサイクリンはミノサイクリンよりも強力な薬剤であった。

ドキシサイクリンは、メタロプロテアーゼの活性を阻害する。メタロプロテアーゼは、細胞外マトリックスの分解に関与しており、これにより個々の癌細胞が遊離し、全身に新たな転移癌を発生させる。テトラサイクリン類のメタロプロテアーゼに対する強力な阻害効果を考慮すると、その抗癌作用の可能性は、メラノーマ、肺癌、乳癌、前立腺癌など、さまざまながんで研究されている。(952) セレコキシブと併用した場合、ミノサイクリンはヌードマウス（無毛マウス）における乳がんの骨転移を抑制し、腫瘍細胞死を増加させ、MMP-9およびVEGFの腫瘍発現を減少させた。 (953) ミノサイクリンは、マウス腎臓腺がんの試験管内試験浸潤および実験的肺転移を抑制することが示されている。さらに、これらの薬剤は非メタロプロテアーゼ依存性の機序により、試験管内試験で血管新生を阻害することが実証されている。 (954)

Weiler らにより、ミノサイクリンがTNF-α誘発性の癌細胞と乳房上皮細胞の融合を阻害することが実証されている。 (951) これは限局性転移癌の拡散において重要な役割を果たしている可能性がある。 ミノサイクリンは肝細胞癌の治療においてシスプラチンと相乗的に作用することが実証されている。(955) ミノサイクリンの抗増殖および抗転移特性は、腎腺がん、(956) 乳がん、(953) 悪性グリオーマなど、他のさまざまな種類の癌においても実証されている。 (957)

臨床研究

数多くの実験モデルがあるにもかかわらず、がん患者におけるこれらの薬剤の臨床的有益性を調査した報告は発表されていない。

ドキシサイクリンが有益である可能性があるがんの種類

臨床データはないが、ドキシサイクリンは以下の種類のがんに臨床的有効性がある可能性がある：黒色腫、腎臓腺がん、乳がん、前立腺がん、悪性神経膠腫。

投与量および注意事項

ドキシサイクリンの標準用量は1日100～150mgである。がん患者に対する治療期間は研究されていないため、2週間を超えない期間が推奨される。重篤な副作用はまれであり、最も一般的な副作用は頭痛と吐き気である。抗生物質が微生物叢に及ぼす影響を考慮すると、ドキシサイクリンの長期投与は避けるべきである。

20. スピロノラクトン

抗癌経路とメカニズム

スピロノラクトンの抗癌治療における主な作用機序は、DNA損傷応答の調節であると考えられる。スピロノラクトンは、免疫保護、浸潤、および転移活性化の特徴、および細胞死抵抗性に影響を与える。(958) スピロノラクトンは、DNA損傷修復の防止を通じて、がんの発生要因であるゲノム不安定性にも影響を及ぼす。 (958) スピロノラクトンは、がん細胞を白金ベースの物質に対してより感受性のある状態にすることができる。 (905)

DNA損傷の中でも最悪なものは、二重鎖切断（DSB）と呼ばれる。 DSBは相同組換え（HDR）または非相同末端結合（NHEJ）経路を用いて修復される。 (959) 多くの悪性腫瘍では、HDR経路に突然変異または異常な発現が見られるが、スピロノラクトンはHDR活性を低下させ、癌細胞の生存能力を制限する。さらに、スピロノラクトンはRad51の凝集巣の形成を減少させ、PARP阻害剤や架橋剤などのDNAを損傷する物質に対してがん細胞をより感受性にする。 (959)

スピロノラクトンは最近、DNAヌクレオチド除去修復（NER）阻害剤であることが発見された。(960) 転写因子II-H（TFIIH）として知られる多量体複合体は、転写の開始とNERの両方に不可欠であり、酵素である色素性乾皮症グループB（XPB）を含んでいる。スピロノラクトンは、TFIIH複合体（XPB）タンパク質のタンパク分解性分解を誘導することで、癌細胞がDNA損傷を修復するのを防ぐことができる。(905, 960-963)

XPBとTFIIHがDNA修復プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを考えると、スピロノラクトンによるXPBの損失が突然変異を引き起こす可能性がある。 (963) しかし、スピロノラクトンの発がん率を低下させる能力の負の影響は、がん幹細胞の死を増加させ、免疫識別を促進する能力によって部分的に相殺される可能性がある。 (961, 963)

さらに、スピロノラクトンは、SIRT2媒介転写共役ヌクレオチド除去修復を阻害することで、肺がんにおけるシスプラチン誘発性DNAクロスリンクを妨害することができる。 (905) 大腸がん患者では、腫瘍の転移とNKG2Dリガンド（NKG2DL）発現の欠如は予後不良と関連している。(964) スピロノラクトンは、ATM-Chk2媒介チェックポイント経路を活性化することで、さまざまな結腸がん細胞株においてNKG2DLの発現を増大させ、ナチュラルキラー細胞による腫瘍の除去を促進する。 (964) また、転移抑制遺伝子であるTIMP2およびTIMP3の発現をアップレギュレートし、腫瘍細胞の浸潤性を低下させる。 (964)

ヘプシジンは肝臓で産生される調節ホルモンであり、体内の鉄の必要量に合わせて鉄の流れを調節する。がん細胞は鉄を異常に多く必要とするため、鉄を封鎖する薬剤でがん細胞を鉄欠乏状態にすると、腫瘍の増殖が阻止される。 (965) ヘプシジンの発現は主に、骨形成因子（BMP）によって最も効果的に刺激される。(965)がん細胞の転移侵襲戦略の一環として、いくつかのBMPによるヘプシジンの過剰発現が関与していると思われる。 (965) BMPシグナル伝達が阻害されると、がん細胞のリンパ管および動脈血への拡散能力が低下する。 (965)スピロノラクトンはヘプシジンの発現を阻害し、それにより転移を防ぐ。 (966)

スピロノラクトンは酸化ストレス、細胞死、炎症を減少させる。PCOSマウスにスピロノラクトンを投与すると、脂肪組織におけるNF-kB、TNF-、IL-6などの炎症バイオマーカーが劇的に減少する。 (967)

スピロノラクトンは、がん細胞およびがん幹細胞に対して、がん細胞以外の細胞には安全な用量で抗アポトーシスタンパク質であるサバイビンの発現を抑制しながら、ゲムシタビンやオシメルチニブなどの抗がん剤に対する化学感受性を高める。(968)

臨床試験

スピロノラクトンはプロゲステロン誘導体であり、アンドロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方に二次親和性を有することから、前立腺癌の治療に臨床的価値がある可能性が考えられた。(958) 臨床試験において、スピロノラクトンは前立腺癌の発症率を劇的に減少させた。(969-971) 当初、スピロノラクトンは1970年代に睾丸摘出手術を受けた前立腺がん患者のテストステロン値をさらに低下させることが報告され、これらの患者に対する補助療法として有用であることが示唆された。 (958) さらに最近では、スピロノラクトン療法後に前立腺がんの既往歴のある患者の前立腺特異抗原が正常化したことを報告したフランスの症例報告が発表された。(958)

スピロノラクトンへの曝露が、新たに心不全と診断された18,562人の男性における前立腺がんの発生率を有意に減少させることが研究者らによって発見された（95%信頼区間0.31-0.98、P = 0.043）。(969) さらに、スピロノラクトンは、Bommareddy らによるメタアナリシスで前立腺がん発生率の低さと関連していることが証明されている。(971) スピロノラクトンは、 英国の74,272人の参加者によるスコアマッチングコホート分析では、前立腺がんの発生率が有意に減少したことが示されている（ハザード比0.69;95%信頼区間0.60-0.80、P 0.001）。(970) スピロノラクトンは親脂性薬物であるため、血液脳関門を通過することができる。 (961, 972) スピロノラクトンは、アポトーシスの活性化に依存する機序により、U87-MG グリオブラストーマ癌細胞に対して細胞毒性効果を示すことが示されている。 (961)

スピロノラクトンが有益である可能性がある癌の種類

前立腺癌の治療に加えて、スピロノラクトンは肺癌 (905)、結腸癌 (964)、浸潤性膀胱癌 (973)、膠芽腫 (961)、および乳癌 (974)の治療にも有用である可能性がある。

投与量と注意事項

癌の治療におけるスピロノラクトンの至適投与量は不明であるが、50～100mg/日の投与が推奨されている。高用量を使用する場合、およびカリウム排泄を妨げる他の薬剤を併用する場合は、特にカリウム値を監視すべきである。スピロノラクトンの使用により膀胱がん、乳がん、卵巣がんの発生率が高まるのではないかという懸念があった。しかし、これまでのところ、メタアナリシスの結果では、スピロノラクトンの使用はがんのリスク増加とは有意な関連性はなく、むしろ前立腺がんのリスク低下と関連していることが示されている。 (971)

21. レスベラトロール

レスベラトロール（3,40,5-トリヒドロキシ-トランス-スチルベン）は、ピーナッツ、ブドウ、ベリー類など、多くの植物種に天然に存在する非フラボノイド系ポリフェノールである。 (528) プテロスチルベンは、レスベラトロールの天然類似体である。

前臨床試験、臨床試験、疫学調査を含む多くの研究により、野菜や果物に多く含まれるポリフェノールを食事から摂取することで、がんを含むさまざまな疾患の進行を予防できる可能性があることが示されている。 (528) レスベラトロールやその他のフラボノイド（ケルセチン、ウコン）には、数多くの抗がん作用がある。

抗がん経路とメカニズム

レスベラトロールは、さまざまな動物モデルを用いた前臨床試験においても、顕著な抗がん作用を有することが報告されている。 (528) レスベラトロールは、細胞の成長と分裂、炎症、アポトーシス、転移、血管新生を制御する多様なシグナル伝達経路に影響を与えることで、がんの発生から促進、進行に至るまで、さまざまな段階に影響を与える。レスベラトロールは、骨髄性およびリンパ性のがん細胞、ならびに乳がん、皮膚がん、子宮頸がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、肝臓がん、膵臓がん、甲状腺がんなどの広範囲にわたるヒト腫瘍細胞に対して、試験管内（試験管内試験）で細胞毒性効果があることが示されている。 (528, 975-977)

試験管内試験（試験管内）で行われた研究では、レスベラトロールがアポトーシスを誘導することで抗増殖活性を発揮することが発見されている。レスベラトロールはサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼ（CDK）のバランスを変化させ、その結果、G0/G1期で細胞周期が阻害される。(978) レスベラトロールは p53依存性経路の活性化を引き起こす。 (979) レスベラトロールによる。Bcl-2 ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の阻害、および Bad、Bak、Baxなどのアポトーシス促進タンパク質の活性化は、カスパーゼの活性化とシトクロム cの放出のメカニズムであることも示されている。(980) また、レスベラトロールは、PI3K/Akt/mTOR経路を阻害し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路（MAPK）を調節し、NF-κBの活性化を阻害することでアポトーシスを誘導することも示されている。 (528) レスベラトロールはまた、シグナル伝達および転写活性因子3（STAT3）の阻害も引き起こし、これはアポトーシス促進および抗増殖の可能性をさらに高める。(981) さらに、レスベラトロールは癌幹細胞を抑制する可能性もある。 (982)

フラボノイドは抗酸化物質として、炎症性メディエーターの制御に重要な調節酵素や転写因子を阻害する。 さらに、DNAと相互作用しゲノムの安定性を高めることで、細胞の酸化ストレスを調節する。(748) レスベラトロールはまた、核因子E2-関連因子2（Nrf2）の活性化を通じて、抗酸化酵素およびフェーズII解毒酵素の活性と発現を増強する。

前臨床研究では、炎症に関連する癌の進行に対するフラボノイドの有効性が実証されている。 (748) 腫瘍細胞における炎症と血管新生の関連性により、実験モデルではフラボノイドが血管新生と腫瘍の転移を減少させることが示されている。レスベラトロールは、MMP（主にMMP-9）およびVEGF、EGFR、FGF-2などの血管新生マーカーの発現を阻害することで、転移の拡大を抑制することが示唆されている。 (528, 983)。 ルテオリンは、HIF-1α/VEGFシグナル伝達および血管新生を標的とする強力な能力を示した。 (529)

レスベラトロールはがん細胞の多剤耐性を逆転させることが報告されており、臨床で使用されている薬剤と併用すると、標準的な化学療法剤に対するがん細胞の感受性を高めることができる。(528) さらに、レスベラトロールはGTCと併用すると、がんに対して相乗的な活性を示す可能性が高い。

レスベラトロール類似体の中で最も有望視されているのはプテロスチルベンであり、前立腺がんのマウスモデルにおいて、腫瘍の成長、進行、局所浸潤、自然転移を著しく抑制することが確認されている。(984) 研究により、プテロスチルベンが、肺がん、胃がん、前立腺がん、大腸がん、乳がん、CML、CLLなど、さまざまな種類の癌細胞に対して、抗増殖作用およびアポトーシス促進作用を発揮することが確認されている。(985-987)

臨床研究

レスベラトロールは優れた抗癌特性を示しているが、そのほとんどの研究は細胞培養や前臨床モデルで実施されている。さらに、レスベラトロールの低い生物学的利用能は、その効果をヒトに外挿する上で重大な問題である。(528) プテロスチルベンが望ましい配合物である可能性がある。

レスベラトロールが有益である可能性がある癌の種類

レスベラトロールは、乳がん、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、膵臓がん、肺がん、卵巣がんの患者において、抗がん作用を発揮する可能性が高い。 (528)

投与量と注意事項

レスベラトロールの生物学的利用能を高めるために、さまざまなアプローチが考案されている。例えば、さまざまな食品と一緒に摂取したり、追加の植物化学物質であるピペリンと併用したり、プロドラッグアプローチ、微粉化粉末、またはナノテクノロジー製剤を使用したりする。(528) 1日2回、500mgのレスベラトロールを摂取することが推奨されている。 また、日本のイタドリの根から抽出されたトランス-レスベラトロールを含むバイオ強化製剤は、バイオアベイラビリティを向上させる可能性がある。

22. ウィートグラス

一般的な小麦植物であるTriticum aestivumの若草であるウィートグラスには、幅広い健康効果があることが知られている。その成分には、クロロフィル、フラボノイド、ビタミンCおよびEが含まれる。ウィートグラスは、化学組成の70%を占めるクロロフィルを豊富に含むことから、「緑の血」とも呼ばれる。 (988) さらに、ヘモグロビンと構造が類似している。また、ウィートグラスには活性酸素を過酸化水素と酸素分子に変換する可能性を持つ抗酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼとシトクロム酸化酵素が含まれている。 ウィートグラスの形態には、新鮮なジュース、冷凍ジュース、錠剤、粉末などがあり、その組成は製造工程やウィートグラスの生育条件によって異なる。主に発酵小麦胚芽抽出物を用いた試験管内での研究室での研究では、抗がん作用の可能性が示され、その作用機序としてアポトーシスが考えられることが明らかにされている。 (989)がん患者におけるウィートグラスの役割に関する臨床データは限られている。

結腸がん患者を対象とした研究では、抗がん治療に6カ月間、小麦胚芽抽出物を補給したところ、介入群では転移性疾患の再発率と死亡率が低下したことが報告されている。(990) この非盲検コホート試験では、抗がん治療にウィートグラスを追加した場合と、抗がん治療のみの場合を比較した。66人の患者が6カ月以上にわたってウィートグラスを摂取し、104人の患者が対照群となった。最終分析の結果、ウィートグラス摂取群では進行に関連する事象が有意に少ないことが明らかになった。新たな再発：3.0%対17.3%、P=0.01;新たな転移： 7.6 対 23.1%、P=0.01;死亡：12.1 対 31.7%、P=0.01）。 生存分析では、無進行生存（P=0.0184）および全生存（P=0.0278）に関して、小麦若葉摂取群で有意な改善が認められた。Avisar らによる、ステージ II～IIIの結腸直腸がん患者 100 名を対象とした前向き対照試験では、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 および白血球数（WBC）を含む免疫パラメータに対する、化学療法に加えてウィートグラスジュースを毎日摂取することの効果が調査された。(991) この研究では、抗炎症性サイトカインであるIL-10の濃度はウィートグラス群で有意に高く、白血球数の減少幅は有意に低かった。IL-10のレベルが高く、化学療法中の白血球減少の程度が緩和されたことは、標準治療に補助療法としてウィートグラスを投与した場合の免疫パラメータに対するウィートグラスの有益な効果の予備的証拠となる可能性がある。補助化学療法を受けている乳がん患者を対象とした研究では、ウィートグラスは好中球減少による発熱および好中球減少による感染症の減少と関連していた。(992)

23. カプトプリル

アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、降圧剤として広く使用されているが、抗がん作用があることが示唆されている。 (993) ACEの産生物であるアンジオテンシンIIには、発がん性および細胞増殖促進性があるため、ACE阻害薬には抗がん活性がある可能性がある。(994) カプトプリルは、前立腺がんのリスクを低減し、おそらくは他のがんのリスクも低減すると思われる点で、ACE阻害薬の中でも独特である。 (995) Liu らにより、リシノプリルが非転移性膵管腺がん患者の生存期間中央値を19.3カ月から36.3カ月に延長することが実証された。 (996)

血管新生と腫瘍増殖の抑制におけるACE阻害剤の有効性は、アンジオテンシンIIタイプI受容体（AGTR1）の過剰発現に起因するところが大きい。実際、AGTR1の過剰発現は、肝臓、乳房、腎臓、膵臓、膀胱、前立腺、卵巣、子宮頸部、喉頭、頭頸部、および扁平上皮癌の皮膚で発見されていることが広く研究されている。(994) 癌においては、アンジオテンシンIIがAGTR1をアップレギュレートし、それが細胞外シグナル関連キナーゼ/プロテインキナーゼB経路を活性化し、VEGFの産生増加につながる。その結果、ACE阻害薬によるAGTR1の阻害は、VEGFだけでなく血管新生と腫瘍増殖も減少させることが理論上は考えられる。(994) カプトプリルは血管新生の阻害剤であり、新生血管の形成を阻止することが証明されており、したがって転移の減少に一定の役割を果たす可能性がある。 (741)

非常に腫瘍形成性の高いヒト肺細胞LNM35を異種移植として注入したマウスモデルにおいて、カプトプリルは腫瘍の成長（58%、P< 0.01）およびリンパ節転移（50%、P = 0.088）を有意に減少させた。(993) この研究では、カプトプリルはアポトーシスを誘導することでLNM35細胞の生存率を抑制した。 Wnt/β-カテニン経路は腫瘍形成において重要な役割を果たしている。 Wntシグナルはレニン・アンジオテンシン系（RAS）の複数の遺伝子を調節しており、Wntの阻害はさまざまなメカニズムを介して癌の転帰を改善することができる。 カプトプリルはWnt標的遺伝子であるc-mycおよびサイクリンD1の有意なダウンレギュレーションを誘導する。(997) さらに、カプトプリルの抗がん作用として知られているものには、細胞の移動を促進するために細胞外マトリックスを選択的に分解するエンドペプチダーゼであるマトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）の阻害作用がある。 (998) ラットの脳内グリオ肉腫モデルにおいて、カプトプリルはMMP-2タンパク質の発現減少を媒介として、グリオ肉腫細胞の移動を減少させた。(998) カプトプリルによるMMP-2への影響は、ジスルフィラムや他の転用薬の追加によって増強される可能性がある。 (999) ラット肝硬変モデルにおいて、カプトプリルは肝線維症および肝細胞癌への進行を予防した。(1000) このモデルにおいてカプトプリルは、線維形成、炎症、および発癌を媒介する経路の発現を抑制し、上皮成長因子受容体（EGFR）シグナル伝達を含む。 カプトプリルおよび他のACE阻害薬の抗癌作用を裏付ける生体内および生体外研究は数多くあるが、これらの薬剤の使用を裏付ける臨床研究は限られている。 (995, 996)

第9章 第3段階の転用薬証拠が曖昧な

24. シクロオキシゲナーゼ阻害薬 – アスピリン（ASA）およびNSAID（ジクロフェナク）

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）には、化学構造によって決定される6つの主要なクラスから20種類以上が存在し、投与量、薬物相互作用、副作用が異なる。NSAIDの主な作用はシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することであり、それによってアラキドン酸からプロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンへの変換が阻害される。COX阻害は、アスピリンと非サリチル酸系NSAIDの両方の作用機序の中心である。

COX酵素には2つの関連アイソフォーム、すなわちCOX-1とCOX-2がある。COX-1はほとんどの組織で発現しているが、その発現は様々であり、「ハウスキーピング」酵素として、正常な細胞プロセスを制御している。COX-2は、脳、腎臓、骨で恒常的に発現している高度に制御された酵素である。その発現は炎症時に増加する。酵素阻害の程度は、NSAIDの種類によって異なる。特定のNSAIDがシクロオキシゲナーゼのアイソフォームを阻害する程度は、その活性と毒性に影響を与える。

NSAIDにはCOX阻害作用以外にも、好中球活性化の阻害、誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現の阻害、核因子（NF）-カッパβの活性化の阻害、Erkキナーゼ活性化の阻害など、さまざまな作用機序がある。アスピリン（ASA）やNSAIDの化学予防への使用については以前から関心が持たれていたが、現在では、このような薬剤が治療にも有効である可能性を示す証拠が次々と出てきている。

アスピリン

アスピリン（別名アセチルサリチル酸（ASA）は、鎮痛、解熱、抗血小板作用など、幅広い薬理作用を示す非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）である。低用量（通常75～81mg/日）では、シクロオキシゲナーゼ（COX）-1を不可逆的にアセチル化する。この作用により、血小板によるトロンボキサンA2の生成が阻害され、抗血栓効果が得られる。中用量（650mg～4g/日）はCOX-1およびCOX-2を阻害し、プロスタグランジンの生成を妨げ、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用をもたらす。高用量（1日4～8g）は、リウマチ性疾患の抗炎症剤として有効であるが、耳鳴り、難聴、胃不耐性などの毒性により、アスピリンの高用量の有用性は限られている。ASA 325mg/日の投与は、心血管および脳血管の保護という点において、少なくとも75mg/日の投与と同等の効果があると思われる。さらに、75～325mgの低用量範囲では安全性に違いがないようである。 (1001) 白血球、内皮細胞、粘膜細胞、血管平滑筋細胞はCOX-2を発現している。COX-2を選択的に標的とすることで、血管炎症部位におけるプロスタグランジン、特にプロスタサイクリンが抑制される。がんにおいては、アスピリンが有益な効果をもたらす可能性のある機序は、がん細胞自体に対する直接的な抑制効果から、血小板と腫瘍細胞の相互作用の減少や、血管新生および成長因子、サイトカイン、ケモカインの血小板分泌の減少を含む抗血小板効果まで、多岐にわたる。 (1002) 炎症促進性および抗アポトーシス性の腫瘍微小環境内の悪性腫瘍は、COX-1およびCOX-2を異常に発現することが示されている。(1003, 1004) したがって、アスピリンはCOXを介した炎症およびアポトーシスの抑制により抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。 (1005) この効果の程度は腫瘍のサブタイプによって異なる可能性が高い。例えば、卵巣がんにおけるCOX-1およびCOX-2の相対的発現は、がんの組織学的悪性度およびサブタイプによって異なることが示されている。(1004) さらに、炎症および増殖の減少につながるIκBキナーゼβおよび細胞外シグナル調節キナーゼによるシグナル伝達の抑制など、COX非依存性の機序が示唆されている。 (1006, 1007)

臨床研究

1991年に発表された「The Cancer Prevention Study II」では、662,424人の患者コホートにおけるアスピリンの定期的使用と結腸がん死亡率の40%減少との関連性が示された。 (1008) その後 2003年に『New England Journal of Medicine』誌に発表された2件の臨床試験では、低用量アスピリン（1日81～325mg）の大腸がん二次予防における明らかな有益性が示された。(1009, 1010) これらの試験に続いて否定的な研究も発表されたため、問題はより複雑になっている。 (1011, 1012) 2007年には、米国予防サービス専門委員会（USPSTF）が、あらゆる癌の予防を目的としたアスピリンの日常的使用を推奨しないという勧告を出している。 (1013)

USPSTFの勧告の直後、心臓血管疾患に対するアスピリンのプロスペクティブ試験の大規模メタアナリシスが発表され、アスピリンにはがんの発生率と死亡率の両方を低下させる明確な効果があることが分かった。(209, 1014) 2016年、USPSTPは立場を翻し、50歳から69歳までの成人は、1日あたり325mg以下の低用量アスピリンの予防的使用により、実際にがん予防効果を得られると発表した。 (1015) しかし、がんの既往歴のない患者におけるその効果は小さく、大出血のリスクを上回るものではなかった。(1016)

これに続き、2018年に発表されたARRIVE試験がある。ARRIVE試験では、平均年齢64歳の患者約13,000人が登録された。ARRIVE試験の患者は、腸溶性コーティングのアスピリン100mgまたはプラセボにランダムに割り付けられ、平均5年間追跡調査された。がん発生率の差は有意ではなかったが、プラセボ群が有利であった。 (526) その1カ月後に発表されたASPREE試験はARRIVE試験よりも規模が大きく、がんリスクが高いと推定される高齢者集団を対象としており、19,114人の患者が100mgの腸溶アスピリン投与群とプラセボ群にランダムに割り付けられた。（1017, 1018） 驚くべきことに、アスピリンは全死因死亡率の増加と関連していた（HR、1.14;95%CI、1.01-1.29）。これは主に、がんによる死亡の増加（HR、1.31;95%CI、1.10-1.56）によるものであった。

USPSTFの最新のガイドラインでは、アスピリンの使用は心血管疾患による死亡率または全死亡率の低下とは関連していなかった。 (1019) 大腸がんに関する研究は高度に異質性があったが、RCT期間内に発生した事象に限ると、低用量アスピリンは追跡期間5～10年における大腸がん発生率と統計的に有意な関連は認められなかった。 まとめると、大腸がんの予防におけるアスピリンの役割は不明である。

がん予防におけるアスピリンの役割を支持する臨床的証拠は、リンチ症候群患者を対象としたCAPP2試験で示されたように、結腸直腸がんのリスクが高い患者において最も大きい。 (527) しかし、他のいくつかの種類のがんにおいても示唆的な証拠がある。 低用量アスピリンを使用している慢性ウイルス性肝炎患者では、肝細胞がんの発生率が低かった。 (1020) アスピリンの使用は膵がんのリスク低下と関連している可能性がある。（1021, 1022） 追加の研究結果が得られるまでは、アスピリンをがん予防に用いるのは特定の高リスク患者に限られる。

がん治療におけるASAの役割は、がん予防の場合と同様に矛盾している。観察研究ではASAの使用により生存率が改善することが示される傾向にあるが、この有益性は前向き研究では再現されていない。18種類のがんを対象とした70件の研究を含む観察研究において、Elwoodはアスピリンががんによる死亡を20%減少させる可能性があると報告している（HR 0.79;95%信頼区間：0.73-0.84）。(1023) Wang らによる研究では、診断後の低用量アスピリン使用に関連するがん特異的死亡率の全体的なリスクを推定するために、65,768人の患者を対象とした13件の公表コホート研究を評価した。(1024) 著者は、オッズ比（OR）0.84（95% CI 0.75-0.93）でがん特異的死亡率が有意に減少したと報告した。しかしながら、これらの知見は前向き臨床試験では再現されていない。 (1025, 1026) ABC試験は、高リスクのHER2-2陰性乳がんに対する補助療法としてのアスピリンの第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。 この研究では、3,021人の患者がアスピリン300mgまたはプラセボを毎日5年間投与する群にランダムに割り付けられた。(1026)アスピリンとプラセボを比較した浸潤性疾患無再発生存期間のHRは1.27であり、事前に規定された無益性のHRを超えた。

A011502は、米国およびカナダで実施された、高リスクの非転移性乳がん患者3,020人を対象としたランダム化比較試験（RCT）である。(1027)患者は、アスピリン300mg（n = 1,510）またはプラセボ（n = 1,510）を1日1回5年間投与する群にランダムに割り付けられた。この研究は、無益であるとして最初の経過観察分析後に終了した。死亡、浸潤性進行、新たな原発事象を含む、浸潤性疾患の無病生存事象はすべて、アスピリン投与群で数値的に高かったが、その差は統計的に有意ではなかった。全生存期間に差は認められなかった（ハザード比、1.19;95% CI、0.82-1.72）。

NSAIDS（ジクロフェナク）

ジクロフェナク（DCF）は、広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）としてよく知られており、腫瘍学の観点からも関心のある作用がいくつかある。(1028) 異なるNSAID間ではCOX-1/COX-2選択性にかなりのばらつきがあり、DCFは他の一般的に使用される薬剤とは異なるメカニズムでCOX-2に結合するという証拠もある。(1029) DCFはチバガイギー社により開発され、現在ではジェネリック医薬品として世界中で入手可能である。一般的な商品名には、ボルタレン、ボルタロール、カタフラム、カンビア、ジプソール、ゾルボレックスなどがある。一部の国では、経口DCFの低用量製剤（通常は25mg錠）が市販されている。米国では、DCFは処方箋が必要であり、25mg、50mg、75mg、100mgの徐放性錠剤として入手できる。

COX-2およびプロスタグランジンE2合成の強力な阻害剤であるDCFは、免疫系、血管新生カスケード、化学および放射線感受性、腫瘍代謝にさまざまな影響を及ぼす。PGE2はさまざまな種類のがんで発見されており、腫瘍促進性微小環境で認められる慢性炎症と関連している。(1030)

抗癌経路とメカニズム

DCFの多様な抗がん作用を説明するために、複数の作用機序が想定されている。これには、血管新生阻害、免疫調節、アポトーシス促進、血小板機能への影響、Mycおよび糖代謝への影響、治療感受性の増大などが含まれる。さらに、NSAIDはホスホジエステラーゼ（PDE）5の阻害およびcGMPシグナル伝達の活性化と関連しており、これらは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する能力と密接に関連している。 (1031)

実験モデルでは、腫瘍血管新生におけるDCFの減少が示されており、これはPGE2合成の減少と関連している。(1032) その機序の説明として、PGE2がVEGFの産生をアップレギュレートするというものがある。 (1033) 実験モデルでは、DCFはVGEFおよび単球走化性タンパク（MCP-1）の両方の発現を減少させた。 (1034) PGE2は、数多くの動物がんモデルにおいて、骨髄幹細胞をMDSCに分化させることが示されている。PGE2の減少は、PGE2-MDSC増殖の正のフィードバックループを断ち切る。 (1035) 自己腫瘍モデルにおいて、PGE2合成の阻害はMDSCによるARG1発現および活性酸素種産生の低下をもたらし、それに続いて抗腫瘍T細胞機能の改善およびがんの化学予防が起こることが示されている。 (1036, 1037)

藤田氏らは、グリオーマのマウスモデルにおいて、COX-2阻害がPGE2産生を抑制し、腫瘍の進行を遅らせることを示した。 (1038) これはMDSCの蓄積減少と細胞傷害性Tリンパ球の存在増加と関連していた。選択的および非選択的COX阻害剤の両方を使用して腫瘍誘発性のPGE2を減少させることで、T-regの集団と活性を減少させることが示されている。 (1039) DCFは、マウスの膠芽腫モデルにおいて、腫瘍内でのT-regの蓄積と活性化を減少させることができた。 (1040) 血管新生の調節と免疫抑制に加えて、がんに対するDCFの作用機序にはアポトーシス促進のメカニズムがあるという証拠がある。(1028, 1041) また、DCFがCOX阻害剤としての作用とは独立した腫瘍代謝への影響を持つという証拠もある。Gottfried 氏らは、DCFが試験管内試験および生体内試験のメラノーマモデルにおける多数の白血病、前立腺癌、およびメラノーマ細胞株において、Myc遺伝子発現およびグルコース代謝をダウンレギュレートすることを示した。(1042)

Wnt β-カテニン/Tcf シグナル伝達経路の異常は腫瘍の進行に関与する。 Sareddy らにより、ジクロフェナクおよびセレコキシブがWntβ-カテニン/Tcfシグナル伝達の活性化を抑制することにより、膠芽腫細胞に対する潜在的な治療薬となることが実証された。 (1043) DCFは従来の化学療法剤だけでなく、他の補助療法とも相乗的に作用する可能性が高い。実際、Gerhoferは、脳腫瘍の始原細胞に対するメトホルミンとジクロフェナクの併用療法の相乗的な抗遊走および抗増殖効果を実証した。 (1044)

臨床研究

試験管内試験および生体内試験での幅広い結果とは対照的に、抗がん剤としてのDCFの使用に関する臨床データは比較的少ない。Forget 氏らは、保存手術を受けた乳がん患者を対象に、術中NSAID（DCFまたはケトロラク）投与の有無によるレトロスペクティブな分析を報告している。 (446) ケトロラク（20mg～30mg）またはDCF（75mg）を術前に投与した患者では、無病生存率（HR = 0.57,95% CI: 0.3 NSAIDを投与されていない患者と比較して、無病生存率（HR = 0.57,95% CI: 0.3
7–0.89、P = 0.01）および全生存率（HR = 0.35、CI: 0.17–0.70、P = 0.03）が改善された。 (447) しかしながら、この研究の知見は前向きRCTでは再現されていない。 (448)

ジクロフェナクが有益である可能性があるがんの種類

データは限られているが、ジクロフェナクは以下の腫瘍に有効である可能性がある。 (1028) デスモイド腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、頭頸部がん、食道がん、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん。

投与量および注意事項

• 1 日75～100mgのジクロフェナクの投与が推奨される。強力なCOX2阻害剤であるDCFは消化性潰瘍のリスクを高める可能性がある。そのため、消化性潰瘍の治療/予防に用いられるシメチジンとDCFを併用することが推奨される。この薬物併用は、おそらく相乗的な抗がん作用をもたらすであろう。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、心筋梗塞や脳卒中などの重篤な心血管系血栓性事象のリスクを高めるが、これらは致命的となる可能性がある。 ジクロフェナクは冠動脈バイパス移植手術の状況下では禁忌である。 冠動脈疾患が確認されている患者にはDCFを慎重に使用すべきであるが、代謝症候群を管理する介入（TG/DHL比を最適化する）により、このリスクを軽減できる可能性がある。

25. ニゲラ・サティバ

抗癌経路とメカニズム

ニゲラ・サティバの主要な生物活性物質であるチモキノン（TQ）は、抗炎症作用と化学療法作用を持ち、細胞増殖を制限し、癌細胞死を増加させ、細胞の浸潤と転移を防ぎ、血管新生を阻害することができる。TQは、腫瘍細胞増殖のシグナル伝達経路に関与するいくつかの上流チロシンキナーゼ（MAPK、Akt、mTOR、PIP3など）のリン酸化とそれに続く活性化を阻害する。(1045-1047)

TQの抗がん作用は主に、核因子（NF）-κB、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）/Akt、Notch、形質転換成長因子（TGF）-β、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、 p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路、細胞周期の制御、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9の発現、ピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型（PKM2）の活性化が関与している。(1045, 1046, 1048-1052) さらに、TQは細胞保護酵素（グルタチオンS-トランスフェラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、酸化還元酵素など）をアップレギュレートし、発癌物質代謝酵素（CYP 1A2、CYP 3A4など）をダウンレギュレートし、炎症促進性メディエーター（サイトカイン、ケモカイン、プロスタグランジンなど）の産生を減弱させることによって、TQは化学予防作用を示す。 (1046, 1048, 1053)

臨床試験

残念ながら、がん患者におけるニゲラ・サティバの効果を調査した臨床試験は発表されていない。

ニゲラ・サティバが有益である可能性があるがんの種類

試験管内試験および生体内試験の実験結果から、ニゲラ・サティバは卵巣がん、（1046,1054,1055）骨髄性白血病やその他の血液がん、(1056)子宮頸がん、（1047,1057,1058）結腸がん、（1047,1053,105 肝臓、 (1053, 1062-1065) 前立腺、 (1045, 1066) 乳房、 (1045, 1059, 1061) 腎臓、 (1047, 1067) 膵臓、 (1045, 1052, 1068) および肺の癌。(1045, 1059, 1069, 1070)

投与量と注意事項

患者には、種子（80mg/kgを1日1回）またはカプセル化オイル（400～500mgを1日2回）を摂取させる。妊娠中のニゲラサティバの安全性は確立されていないため、使用は避けるべきである。

26. 霊芝（Ganoderma lucidum）およびその他の薬用キノコ

霊芝（Ganoderma lucidum）（レイシ）、G. tsugae、Sparassis crispa、Pleurotus tuberregium、P. rhinoceros、Trametes robiniophila Murill、 Coriolus versicolor、Lentinus edodes、Grifola frondosa、Flammulina velutipesなど、さまざまな種類のキノコが、試験管内、生体内、およびヒト悪性腫瘍において、抗がん作用と免疫調節作用を持つ潜在的な免疫調節物質を生み出している。 (1071)

最も研究が進んでいるのはG. lucidum（レイシ）である。ベータグルカン多糖類とトリテルペン類は、レイシ茸の生物活性化合物である。 (1072)

抗癌経路とメカニズム

アンソラキノン、コルジセピン、ヒスプロン、レクチン、クレスチン、多糖類、硫酸化多糖類、レンチナン、およびマイタケDフラクションは、茸に含まれる主な抗癌化合物である。(1071) これらの化合物の治療効果には、癌細胞増殖の抑制、オートファジーおよび貪食の誘導、免疫系反応の改善、アポトーシス促進因子のアップレギュレーションおよびアポトーシス抑制遺伝子のダウンレギュレーションを介したアポトーシス細胞死の誘導が含まれる。(1073) カスパーゼ-3、-8、-9、AKT、p27、p53、BAX、BCL2、NF-kB経路、およびmTOR (1074)の発現は、これらの作用に大きく関与している。 (1073, 1075)

キノコ由来の生理活性物質は、免疫細胞の成熟、分化、増殖に影響を与えることで免疫系を刺激および/または調節し、それによって癌細胞の拡散と増殖を防ぐ。 (1072) キノコに含まれる最も強力な抗癌および免疫調節化学物質は多糖類である。 (1072) 病原体認識受容体に結合することで、キノコから生成される化学物質は免疫細胞を刺激し、細胞媒介性または癌細胞に対する直接細胞傷害性のいずれかを引き起こす。(1072, 1076, 1077) さらに、キノコ由来の化合物は、単球、マクロファージ、NK細胞、B細胞に作用して、がんに対する免疫監視機能を強化することで、自然免疫および獲得免疫を誘導する。(1072, 1075-1080) その結果、がん細胞の細胞死、細胞周期の停止、血管新生および転移の防止がもたらされる。(1071) キノコ化合物の摂取は、指向性細胞傷害性Tリンパ球（CTL）による抗腫瘍性サイトカインの分泌を促進し、免疫器官を活性化することで、癌細胞を排除し、弱体化した免疫システムを強化する。(1072, 1078)

特定のシグナル伝達経路の単一分子を制御したり、あるいはPI3K/Akt、Wnt/カテニン、MAPK経路など、同じまたは異なるシグナル伝達経路に多くの標的を持つことによって、キノコ化合物は抗がん作用を発揮する。研究により、PD-1/PD-L1とCTLA-4/CD80の相互作用に注目し、キノコ由来成分を単独または補助治療剤として用いることで多剤耐性（MDR）を回復させる効果があることが実証されている。 (1072) さらに、薬用キノコのプレバイオティクス効果は腸内微生物叢の回復に役立つ可能性がある。 (1072)

パイロトーシスと呼ばれる炎症性の新しいタイプのプログラム細胞死は、細胞膜に孔をあけるエグゼキュティブタンパク質ガスダーミンによって定義され、細胞が溶解し、その内容物を排出する。(1078, 1081) カスパーゼ3を活性化し、さらにガスダーミンE（GSDME）タンパク質を切断して細胞膜に孔をあけることで、ガノデルマ・ルシダム抽出物（GLE）は、乳がん細胞に多くの炎症性因子を放出させる「ピロトーシス」を引き起こす。(1078) GLEは、接着、移動、侵入、定着、血管新生を含む腫瘍転移の多段階を阻害する。 (1078)

臨床試験

結腸直腸腺腫患者を対象とした試験において、水溶性レイシ抽出物（1.5 g/日、12カ月間投与）は、介入群において腺腫の数と全体的な大きさを対照群と比較して有意に減少させた。 (1082) 5.4 g/日のG. lucidum（レイシ）投与は、進行結腸直腸がん患者において免疫調節作用を有することが実証された。(1083) レイシ多糖体製剤を摂取した進行がん患者ではナチュラルキラー細胞活性が増加した。 (1084) Huber らによる文献レビューでは、薬用キノコは従来の癌治療中および治療後の生活の質を改善すると報告している。 (1085)

レイシおよびその他の薬用キノコが有益である可能性があるがんの種類

注目すべきことに、キノコ抽出物は乳がんに対して最も強い抗がん作用を持つ。(1071, 1072, 1086) キノコは結腸直腸癌にも効果がある可能性がある。 (1071, 1072, 1074, 1085, 1086) 子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌にも効果がある可能性がある。 (1071, 1085, 1086) 肺癌にも効果がある可能性がある。 (1071, 1085) 星状細胞腫にも効果がある可能性がある。 (1086) 膀胱癌にも効果がある可能性がある。 (1071, 1086) 食道癌にも効果がある可能性がある。 (1086) 線維肉腫にも効果がある可能性がある。 (1086) 胃癌にも効果がある可能性がある。 ( 星細胞腫、 (1086) 膀胱がん、 (1071, 1086) 食道がん、 (1086) 線維肉腫、 (1086) 胃がん、 (1071, 1086) 膠芽腫、 (1086) 肝細胞がん、 (1071, 1072, 1086) 腎臓がん、 (10 86）喉頭がん、 (1086)白血病、 (1071, 1086)黒色腫、 (1072, 1086)神経芽細胞腫、 (1086)口腔がん、 (1086)膵臓がん、 (1086)前立腺がん、 (1071, 1086)肉腫、 (1086)および皮膚類表皮がん。(1086)

投与量および注意事項

霊芝抽出物を1日6～12g摂取することが推奨される。 (1087) 霊芝には抗血小板作用があるため、特に抗凝固薬と併用する場合には出血のリスクが高まる可能性がある。

27. ジピリダモール

抗癌経路およびメカニズム

ジピリダモールは血管拡張薬および抗血栓薬である。主な作用は、ヌクレオシドの取り込みの阻害とホスホジエステラーゼの阻害であり、細胞内cAMPのレベルを増加させる。ジピリダモールは非選択的ホスホジエステラーゼ5阻害薬である。 (896) 複数の研究により、試験管内試験において、ジピリダモールはさまざまな化学療法剤の細胞毒性および抗腫瘍活性を有意に増強することが示されている。 (1088) さらに、血小板が腫瘍細胞と相互作用して凝集塊を形成し、転移形成に寄与しているという証拠がある。がん細胞と血小板の相互作用は、血小板の活性化と血小板の転移促進活性につながる。 (1089) したがって、血小板凝集を阻害する薬剤は、腫瘍転移を予防できる可能性がある。 (1090)

マウスのトリプルネガティブ乳がんモデルにおいて、ジピリダモールは原発腫瘍の増殖と転移形成を有意に減少させた。 (1088) この研究では、ジピリダモールの効果はWnt、ERK1/2-MAPK、NF-kB経路によって媒介された。 さらに、ジピリダモールは原発腫瘍における腫瘍関連マクロファージ（TAM）と骨髄由来抑制細胞（MDSC）の浸潤を有意に減少させた。分子シャペロンであるHSP90は、抗がん剤開発の有望な標的と考えられている。ジピリダモールは、HSP90およびホスホジエステラーゼへの結合によって媒介される細胞周期調節因子のダウンレギュレーションおよびアポトーシス細胞シグナル伝達のアップレギュレーションにより、ヒトがん細胞の増殖および増殖を阻害する。 (1091)

臨床試験

ジピリダモールは、細胞毒性薬と併用して、多数の小規模臨床試験で使用されてきた。 (1092-1095) これらの研究におけるジピリダモールの有益性または有益性の欠如を確かめるのは困難である。

28. 高用量ビタミンCの静脈内投与

高用量ビタミンCのがん治療への使用は、ノーベル賞受賞者ライナス・ポーリングの研究が主な理由で、1970年代にさかのぼる。 (1096) 1970年代初頭、キャメロンとポーリングは、アスコルビン酸が血清生理学的ヒアルロニダーゼ阻害因子の本来の産生を増強し、それによってがん細胞の拡散を防ぐことができると主張する論文を発表した。(1097) 1976年、これらの著者らは、100人の末期がん患者に通常の管理の一環としてアスコルビン酸塩の補給（10gを10日間静脈内投与し、その後10gを経口投与）を行い、1,000人の適合した対照群と比較した観察ケースコントロール研究の結果を発表した。(1098) この研究では、アスコルビン酸投与群の平均生存期間が4倍以上に延びたことが示された。キャメロンとポーリングによるデータを受け、クレガンらは1979年に、進行性および末期前のがん患者123人を対象に、ビタミンC（1日10gを経口投与）が症状の重症度と生存率に及ぼす影響を評価する無作為化二重盲検試験を実施した。(1099) この研究ではビタミンCの効果は認められず、アスコルビン酸投与群と対照群の生存期間に差は認められなかった。同様に、進行大腸がん患者100人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験を行ったMoertel et al.も、ビタミンC（10g経口投与）の有益性を証明することはできなかった。(1100)

Creagen らと Moertel らの研究により、事実上、当時のがん治療におけるビタミンCの使用は終焉を迎えた。しかし、これらの研究では経口ビタミンCが使用されていたため、CameronとPaulingの研究を再現したものではないことを理解すべきである。その後、ビタミンCは、約500mgの用量で飽和状態になるビタミンCトランスポーターによって腸で吸収されることが明らかになっている。

2004年、Padayatty et al.は、経口投与した1.25gのビタミンCが180umol/lのピーク濃度を生み出し、同じ用量を静脈注射した場合は約1,000umol/lのピーク血漿濃度を生み出すことを実証した。(1101) この研究では、ビタミンC 50gを静脈内投与したところ、ピーク血清濃度は12mmol/lであった。 その後、ビタミンCのミリモル濃度が癌細胞に有毒であること、またそのような濃度は静脈内投与によってのみ達成できることが証明された。 (1102-1105)

ビタミンCは経口投与された場合、強力な抗酸化作用を発揮するが、静脈内投与されたビタミンCのミリモル濃度は、抗酸化作用を発揮し、がん細胞に対する細胞毒性効果の主な原因となる。 (441) リポゾーム化ビタミンCは、静脈内投与と同様の血清レベルを生成すると広く喧伝されているが、この主張は誤りで、リポゾーム製剤は経口投与された通常のビタミンCとほぼ同様の血清レベルを生成する。 (1106-1109)

動物および体外試験により、活性酸素種などのフリーラジカルが細胞の制御経路を変化させることで細胞損傷を引き起こし、がんにつながる可能性があることが示されている。ビタミンCは抗酸化物質であり、活性酸素種による細胞損傷を防ぐことができる。しかし、ビタミンCサプリメントのがんの予防効果については議論がある。Lee et alは、ビタミンCサプリメントのがんの予防効果を調査するために、RCTのメタアナリシスを実施した。(1110) この分析には、62,619人の参加者を対象とした7件の試験が含まれた。ビタミンCの補給とがんとの関連性は認められなかった（相対リスク、1.00;95%信頼区間、0.95–1.05）。同様に、ビタミンCの投与量別に、単独投与または他のサプリメントとの併用投与に分けて行ったサブグループのメタ分析でも、がんのリスクの減少は認められなかった。

抗がん経路とメカニズム

Benade らは、アスコルビン酸の主な細胞毒性メカニズムは、ビタミン Cの酸化により生成される細胞内過酸化水素（H2O2）と関連していると初めて提唱した。 (1111) これは、グルコースの代謝需要の増加によりグルコース輸送体（GLUTs）を介した促進輸送が関与し、がん細胞が正常細胞よりもアスコルビン酸を多く選択的に取り込むために起こる。カタラーゼは H2O2を酸素と水に分解する。癌細胞におけるカタラーゼ活性は正常細胞の10分の1から100分の1であり、アスコルビン酸に対して過敏である。 (1111)

Yun et al.は、培養したヒト大腸癌細胞でKRASまたはBRAFに変異があるものは、高濃度のビタミンCに曝露すると選択的に死滅し、その効果はグルコース輸送体GLUT1を介したデヒドロアスコルビン酸（DHA）の取り込み増加によるものであると報告している。細胞内では、DHAはグルタチオン、チオレドキシン、およびNADPHを減少させるGSH、NADH、およびNADPH依存性酵素によって還元され、その結果、細胞内の酸化ストレスが増加する。細胞内に蓄積した活性酸素種（ROS）はグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）を不活性化し、その結果、解糖系のアデノシン5′-三リン酸（ATP）とピルビン酸の産生が低下し、エネルギー危機が引き起こされて細胞死に至る。(1112) ビタミンCを非経口投与した実験用齧歯類では、H2O2の産生増加が観察されただけでなく、タンパク質合成、細胞周期進行、血管新生に関与する遺伝子の発現変化や、HIF-1およびVEGFのレベル低下も観察された。 (1096)

臨床研究

がんの完全寛解または転移病変の縮小に関する症例報告は報告されているが、(1113-1115) 単独の抗がん治療として高用量のIVCを投与した症例シリーズでは有益な結果は示されていない。(1096, 1116, 1117)

試験管内試験および動物実験では、多くの化学療法薬および放射線療法とビタミンCの併用投与が相乗的に作用し、腫瘍の縮小および生存率の改善をもたらすことが示されている。(1118) しかし、これらの知見は、これまでに実施された小規模な臨床試験では再現されていない。(1096, 1119, 1120) 第III相ランダム化比較試験では、高用量ビタミンCと化学療法の併用は、転移性結腸直腸がん患者に対する第一選択治療として、化学療法と比較して無増悪生存期間の優位性を示すことができなかった。 (1121) まとめると、高用量の静脈内ビタミンCは有望かつ安価な抗がん治療法の選択肢であるが、現時点では臨床的裏付けとなるデータは限られており、今後臨床試験でさらに検討されるべきである。

投与量と注意事項

高用量のビタミンC静脈注射は、適切な予防措置が講じられる限り、比較的安全性の高い治療法であると考えられているが、患者によっては重篤な副作用が現れることもある。 (1096) ビタミンCのグラム単位の投与は、血管内溶血のリスクがあるため、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の患者には禁忌である。

29. ジクロロ酢酸（DCA）

ワールブルグ効果は、ミトコンドリアへのピルビン酸の取り込みの制御点として作用するピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）と呼ばれる主要な酵素複合体を癌細胞が不活性化することによって、部分的に媒介される。 ピルビン酸はグルコース（解糖）から生成され、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の主要な燃料となる。ミトコンドリアPDCは不可逆的にピルビン酸をアセチルコエンザイムAに脱炭酸し、これにより解糖系とトリカルボン酸回路が結びつき、細胞の生物エネルギー学における決定的なステップとなる。 (1122) 癌細胞はピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）をアップレギュレートすることでPDCをオフにする。癌細胞におけるPDCの阻害は代謝リプログラミングの重要なステップである。

解糖阻害剤であるジクロロ酢酸（DCA）はPDKを阻害する。DCAによるPDKの阻害は、がん細胞における解糖の減少をもたらし、がん細胞がミトコンドリアにおける酸化的リン酸化をATPの主な供給源として使用することを余儀なくさせる。 (1122, 1123) DCAには、保護的オートファジーの誘導、低酸素誘導因子（HIF-1）および血管新生の減少、がん幹細胞の根絶など、他の抗がん作用もある。(1122) メトホルミン、クルクミン、フェンベンダゾール、イベルメクチン、およびドキシサイクリンは相乗的に作用し、DCAの効果を増強する。 (727, 1124) チアミンおよびα-リポ酸はともにPDCの補因子であり、DCAと併用することが日常的に推奨されている。

臨床研究

切除不能な局所進行頭頸部扁平上皮がんに対する化学放射線療法と併用したジクロロ酢酸の第II相試験では、治療終了時の完全奏効率はプラセボ群と比較してDCA群で有意に高かった（71.4% vs 37.5%、p=0.03）が、生存期間については両群間に有意差は認められなかった。(1125) 症例報告では、DCAで治療した転移性黒色腫、結腸がん、非ホジキンリンパ腫患者の「長期安定化」が示されている。 (1126-1128)

ジクロロ酢酸が有益である可能性があるがんの種類には、

非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、乳がん、膠芽腫、肺がん、膵臓がん、胃がん、肝細胞がん、多発性骨髄腫などがある。

投与量と注意事項

1日あたり1,000mgまたは1日3回500mgの経口投与が推奨されている。 神経毒性はDCAのよく知られた可逆的な副作用であり、末梢神経障害が最も一般的な症状である。 また重度の脳症も報告されており、DCAによる治療を受けている患者は厳重にモニタリングされるべきであることが示唆されている。

DCAは栄養補助食品として入手可能であるが、FDAは、がん治療における使用を裏付ける証拠が不十分であるとの見解を示した審査に基づき、配合薬としての使用を中止した。FDAは、適切な用量が投与されない場合の潜在的な毒性に対する懸念と、有益性に関する証拠は、承認済みの化学療法やその他の薬剤のがん治療への使用を支持する証拠を上回るものではないとの見解を示した。

30. スルフォラファン

抗がん経路とメカニズム

疫学的研究では、アブラナ科の野菜の摂取は、結腸がんや前立腺がんを含むがんのリスク全体を低下させる可能性があることが示唆されている。スルフォラファン（SFN）はアブラナ科の野菜に含まれるイソチオシアネートの一種で、特にブロッコリーとブロッコリースプラウトに多く含まれる。スルフォラファンの3つの主要な抗がん特性には、血管新生阻害、抗転移、保護的オートファジーの活性化が含まれる。(1130) スルフォラファンはHIF-1、NF-κB、およびプロトオンコジーンmycを阻害し、その結果、血管新生および転移の主要な調節因子である血管内皮増殖因子（VEGF）およびマトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）の発現が低下し、血管新生および転移の可能性が減少する。(1130) スルフォラファンを用いた試験管内試験実験では、抗がん作用において細胞周期停止が重要な役割を果たしていることが示されている。(1131) スルフォラファンおよびその代謝物はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として作用する。(1131) 乳がんのマウスモデルにおいて、スルフォラファンはがん幹細胞の除去に非常に高い効果があることが示された。(1132, 1133) スルフォラファンはソニックヘッジホッグ経路の阻害により、膵臓がん幹細胞を阻害することが実証された。(1134) 予備的な試験管内試験および生体内試験研究において、スルフォラファンはトリプルネガティブ乳がん幹細胞、肺がん幹細胞、胃がん幹細胞、慢性白血病幹細胞など、さまざまながん幹細胞に対して活性を示した。(1135-1137) スルフォラファンは、ケルセチンおよびEGCGと相乗的な抗がん活性を示す。(1138, 1139)

臨床研究

スルフォラファンの抗がん作用は多くの実験モデルで立証されているが、有効性を評価する臨床研究は限られている。Cipollaは、前立腺がんに対する根治的前立腺摘除術後にPSA値が上昇した男性78人を対象に二重盲検RCTを実施した。(1140) 治療は60mgのイソフラボンを6カ月間摂取するもので、その間、イソフラボン摂取群のPSA値の平均増加量は0.01ng/mlであったのに対し、プラセボ群では0.62ng/ml増加した。スルフォラファン摂取群のPSA倍加時間は28.9カ月であったのに対し、プラセボ群では15.5カ月であった。スルフォラファンはPSA倍加時間を延長し、それによって「生化学的再発」を遅らせた。これらの知見は、転移性前立腺がん患者では再現されなかった。(1141)

投与

スルフォラファンの薬理学および最適投与量は複雑である。スルフォラファン自体は不安定である。サプリメントには、サプリメントが摂取された際に反応する2つの前駆物質グルコラファニンとミロシナーゼが含まれているべきである。ブロッコリーの「抽出物」は、ミロシナーゼ酵素の活性を完全に破壊する方法で生産されている。そのため、これらの抽出物はサプリメントや食品として摂取してもスルフォラファンを生成することはできない。 (1142, 1143) 弊社では、グルコラファニンとミロシナーゼの両方を最大限に保持し、同時に阻害剤を不活性化する、ブロッコリースプラウト100%の粉末をお勧めしている。

31. アルテミシニン

抗癌経路とメカニズム

アルテスネート（ART）は、中国原産のハーブ、Artemisia annua L.の有効成分であるアルテミシニンの誘導体である。アルテスネートは多剤耐性マラリアの治療に承認されており、安全性に優れている。アルテスネートは抗マラリア活性以外にも、白血病、結腸癌、黒色腫を含む多数のヒト癌細胞株に対して細胞毒性効果があることが示されている。アルテミシニンおよびその誘導体は、膵臓癌、骨肉腫、肺癌、結腸癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系、リンパ腫、白血病、腎臓癌細胞に対して阻害効果を示し、55の癌細胞株に対して有効であることが報告されている。さらに、アルテスネートは一般的な化学療法薬の効果を増強する。 (1144) レスベラトロール、プテロスチルベン、クルクミン、高用量のビタミンCなどの多くの化合物は、アルテミシニンと相乗作用を示す。 (1145-1147)

アルテミシニン化合物が有効な抗癌剤として作用する分子メカニズムは、その分子構造の特徴であるエンドペルオキシド結合にあり、この結合が鉄分子と反応してフェントン反応を引き起こし、活性酸素種が生成される。 (146) これらの内因的に生成された活性種は、タンパク質、RNA、DNAを攻撃し、8-オキソグアニンやDNA二重鎖切断（DSB）などの酸化DNA損傷を引き起こす。癌細胞の代謝率と増殖速度が速いと、大量の鉄が必要となる。(1148) 癌細胞は、細胞内に取り込むために必要なトランスフェリン受容体を高レベルで発現する。(1144) 腫瘍がより攻撃的であるほど、トランスフェリン受容体の数も増える。(1149) 癌細胞の鉄含有量は正常細胞よりも高いため、癌細胞が選択的に死滅する。

アルテミシニンは、フェリチンの分解産物としてすでに鉄を含むがん細胞のリソソームに入る。アルテミシニン中の鉄によるエンドペルオキシド酸素架橋が「フェントン反応」を引き起こし、ヒドロキシルラジカルを生成する。(1150) アルテミシニンは、鉄を搭載したフェリチンとともにがん細胞に入る。両者はリソソームに入り、ミトコンドリアの活性酸素種とカスパーゼ-3によるプログラム細胞死が引き起こされる。アルテスネートは細胞周期を停止させ、鉄依存性細胞死（フェロトーシス）だけでなく、アポトーシスなどの他の細胞死様式も誘導する。 (1151) フェロトーシスによる細胞死様式は、細胞形態、遺伝学、生物学の観点から、細胞壊死、オートファジー、アポトーシスとは完全に異なる。アルテスネートはまた、オートファジーの誘導因子でもある。アルテスネートは、活性酸素種（ROS）が引き金となって活性化されるAMPK-mTOR軸を活性化することで、抗増殖効果を発揮する。

臨床試験

アルテスネートを1日200mg経口投与したところ、12人の膠芽腫患者を対象としたケースシリーズで報告された。(1151) このケースシリーズでは、4人の患者が中央値46カ月の生存期間を示した。転移性乳がん患者やその他の固形がん患者を対象とした小規模な第I相/第II相試験や症例報告が数多く報告されている。(1152-1155) 単一施設で実施された小規模なランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、 生検で確認された単一の原発部位の大腸がんの根治的切除が予定されている患者を無作為に（n = 23）抽出し、術前にアルテスネート（200mg）経口投与14日分またはプラセボを投与するよう割り付けた。(1156)主要評価項目はアポトーシスを起こしている腫瘍細胞の割合とした。7%を超えるアポトーシスが、アルテスネート群では67%、プラセボ群では55%の患者で認められた。中央値42カ月の追跡期間中に、アルテスネート群では1人、プラセボ群では6人の患者に再発CRCが発症した。

投与量および薬品の入手可能性

通常、1日200mgの経口投与が推奨される。 肝毒性、骨髄抑制、小脳機能障害の症例が報告されているため、患者はこれらの副作用についてモニタリングされるべきである。 経口アルテミシニン系単剤療法の使用は、アルテミシニン誘導体に対するマラリア耐性発生の主な要因であると考えられている。そのため、WHOは規制当局に経口単剤療法の製造と販売の中止を強く要請している。そのため、経口薬は不足する可能性がある。アルテスネート60mg静注用バイアルは、第三世界の地域では第一選択のマラリア治療薬として広く使用されているが、米国ではDFAの承認も商業的入手もできない。(146)

32. カナビノイド

大麻は古代から治療薬として用いられており、現在では多くの国々で娯楽用および医療用として承認されている。がんおよびがん関連の副作用の治療における大麻およびカナビノイドの利用については、一般の人々の関心が非常に高い。 米国、カナダ、イスラエルで行われた調査では、さまざまな悪性腫瘍と診断された患者における大麻使用の割合は18%～40%であった。(1157)がん治療におけるカンナビノイドの効能に対する世間の熱狂にもかかわらず、カンナビノイドの使用を支持する証拠は矛盾しており、論争の的となっている。 (1158)

カンナビス・サティバ（大麻草）には400種類以上の化学化合物が含まれている。 そのうち100種類以上が21炭素テルペノフェノールカンナビノイドである。主要な精神活性成分であるデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）は、雌株の花から分泌される樹脂に最も高い濃度で含まれている。ドロンアビノールとナビリオンは、1986年以降、化学療法による吐き気と嘔吐の治療薬として認可・承認されているデルタ-9-THC製剤である。

人体には2種類のカンナビノイド受容体が存在することが確認されている。CB1とCB2である。これらは7回膜貫通ドメインGタンパク質共役受容体である。(1157)CB1受容体は、人間の脳に最も多く存在する受容体のひとつである。CB2受容体は、当初はマクロファージと脾臓の辺縁帯で検出され、Bリンパ球とナチュラルキラー細胞に高濃度で存在することが確認された。この受容体は、すべての動物種で確認されている。動物がこれらの受容体を持っているのは、大麻を使用するためではなく、内因性オピオイドと同様に内因性カンナビノイドも存在しているためである。内因性カンナビノイドとカンナビノイド受容体のシステムが存在する理由は、痛みの調節を容易にするためであると考えられている。

経口摂取された大麻の生物学的利用能は低く（6～20%）、変動性がある。 (1158) 吸入されたカンナビノイドは急速に血流に吸収され（約2～10分でピーク濃度に達し、30分間で急速に減少）、精神作用のある11-OH代謝物をほとんど生成しない。喫煙は依然として最も一般的な投与経路であり、急性症状の治療に特に有効である。天然または合成カンナビノイド、あるいはカンナビノイド類似体に基づく医薬品は数多くある。 (1158) ドナベノール（マリノール®、マリエットGA）は9-テトラヒドロカンナビノール（THC）であり、食欲増進剤、制吐剤、鎮痛剤として用いられる。ナビロン（Cesamet®、カリフォルニア州アリソビエホ）は、経口投与される合成THC類似物質で、天然のTHCの10倍の効力があり 2006年に化学療法による吐き気と嘔吐の治療薬として承認された。ナビキモルは、THCとカンナビジオール（CBD）の混合物を口腔粘膜噴霧スプレーにしたものである。

大麻は、乱用される可能性が高く、医療上の適応が限られていることから、米国ではスケジュールI物質として連邦政府の規制下にある。カンナビノイドは、成人における化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の治療、および成人における食欲刺激に有効であることが実証されている。(10) デルタ-8-THCは、化学療法を受けている小児患者の有効な制吐剤であることが報告されている。 (1159) 2015年に発表された23件のランダム化比較試験を含むコクラン・レビューでは、難治性の化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の治療に、大麻ベースの医薬品が有用である可能性があると結論づけている。 (1160) 実施された制吐剤の研究のほとんどは、医療用大麻治療とプラセボまたはさまざまな神経遮断薬を比較したものである。しかし、これらの研究では、化学療法による吐き気や嘔吐の治療におけるマリファナの煙の潜在的な役割として、カンナビノイドと制吐作用のある新薬とを比較したものではなかった。したがって、大麻は従来の制吐治療が失敗した場合にのみ、制吐薬として処方されるべきである。(1158) 実際、米国臨床腫瘍学会は専門家パネルを招集し、「化学療法または放射線療法を受けているがん患者の吐き気および嘔吐の予防を目的とした医療用マリファナの推奨には、依然として証拠が不十分である」という結論に達した。(1161)

慢性的なオピオイド投与にもかかわらず鎮痛効果が不十分であったがん性疼痛患者177人を対象とした無作為プラセボ対照試験では、THC/CBDはプラセボと比較して統計的に有意な鎮痛効果を示したが、THC群では有意な改善は示さなかった。 (524) THC/CBDを摂取した患者の2倍の患者が、プラセボと比較して、ベースラインの疼痛数値評価スケール（NRS）スコアから30%以上の減少を示した。THC/CBDスプレーの長期的使用は概して良好な忍容性を示し、長期的使用によるがん関連疼痛緩和効果の喪失を示す証拠は認められなかった。 (523) ランダム化二重盲検プラセボ対照漸増用量試験において、進行がんおよびオピオイド難治性疼痛患者を対象にnabiximolsを低用量（1～4回/日）で投与したところ、疼痛コントロールに有効であることが証明された。(1162) しかし、2件の二重盲検ランダム化プラセボ対照第3相試験では、最適化されたオピオイド療法でも緩和されない慢性疼痛を伴う進行がん患者の自己申告による疼痛数値評価スケール（NRS）スコアの減少において、ナビキシモル（サティベックス®）はプラセボに対する優位性を示さなかった。 (1163)

試験管内試験研究および動物モデルによる証拠から、大麻およびカンナビノイドには抗腫瘍活性がある可能性が示唆されているが、ヒトにおける有益性についてはまだ説得力のある結果は得られていない。(1157)カンナビノイドはCB1受容体と複合体を形成することで直接的に腫瘍を死滅させる効果がある。この相互作用はオートファジーおよびアポトーシスの増加につながる。さらに、カンナビノイドは血管内皮増殖因子を阻害することが示されており、それにより血管新生が損なわれ、腫瘍の生存能力が低下する。また、試験管内試験（試験管内）の研究では、カンナビノイドがマトリックスメタロプロテアーゼ-2を阻害することも明らかになっている。この酵素は、がん細胞が浸潤性や転移性を獲得するのを可能にする。したがって、前臨床試験の証拠は、カンナビノイドがいくつかのメカニズムによって腫瘍の成長と増殖を阻害する可能性を示唆している。

大麻を使用しているがん患者の約40%が、大麻ががんを治療すると信じており、ソーシャルメディアのプラットフォームを通じて、数多くの逸話的な報告がオンラインで共有されている。症例報告は査読付きの学術誌にも掲載されているが、抗がん作用を裏付ける重要な臨床情報が欠けていることが多い。Guggisberg 氏らは、査読付き学術誌に掲載された症例報告を検証し、抗がん作用を裏付ける証拠の質に基づいて、それらを「弱い」「中程度」「強い」の3段階で評価した。 (1164) 合計77件の症例報告では、さまざまな種類のがん（乳がん、中枢神経系、婦人科系、白血病、肺がん、前立腺がん、膵臓がん）の患者が大麻を使用していた。これらの著者の評価によると、症例報告の14%が「強」、5%が「中」、残りの81%が「弱」とされた。彼らは、臨床データのレビューから、ほとんどの公表された査読付き症例報告は、大麻を抗がん剤として主張するのに十分なデータを提供していないことが示唆されると結論づけた。しかし、Likar らは、最大切除術に続いて放射線化学療法を行うという標準的な治療手順に加えて、1日あたり400mgのCBDを投与した、膠芽腫患者9人の症例シリーズを報告している。 (1165) 追跡調査の終了時までに、1人を除いて全患者が生存しており、平均生存期間は22.3カ月であった。これは、14～16カ月と予想されていた平均生存期間と比較すると長い。

Guzman らによるパイロット第I相試験では、再発多形性膠芽腫患者9人がTHCを腫瘍内投与された。 (1166) カナビス投与開始からのコホートの生存期間中央値は24週間であった。 D9-テトラヒドロカンナビノールは、2人の患者に投与されたところ、試験管内試験で腫瘍細胞増殖を阻害し、腫瘍細胞免疫染色を減少させた。第1b相RCTにおいて、Twelves et alは、初回再発のGBM患者を対象に、nabiximols経粘膜カンナビノイドスプレーと大量テモゾロミドを併用した。 (1167) 1年生存率は、nabiximols群で83%、プラセボ群で44%であった（p = 0.042）。

要約すると、臨床データは矛盾しているが、カンナビノイドはがん患者、特に GBM 患者の生存期間を延長する可能性がある。したがって、現在の証拠の状況では、大麻の広範な使用は推奨できない。 (1158) しかし、THC/CBD スプレーの使用は進行がん患者およびオピオイド難治性疼痛患者に有用である可能性がある。 カンナビノイドはまた、化学療法誘発性の難治性吐き気および嘔吐を呈する患者にも有用である可能性がある。

33. フェノフィブラート

フェノフィブラートは、1975年に第三世代フィブラート系薬剤として臨床導入されて以来、高コレステロール血症および高脂血症の治療に広く用いられてきた。フェノフィブラートの脂質低下作用は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）の刺激を介していると考えられている。さらに最近では、PPARα特異的アゴニストが急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、および肝臓、卵巣、乳房、皮膚、肺などの固形腫瘍を含むヒト癌に抗腫瘍効果を示すことが報告されている。 (1168) フェノフィブラートは、アポトーシス、細胞周期停止、浸潤、および移動に関与するさまざまな経路を介して抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。フェノフィブラートは、乳がん、肝臓がん、神経膠腫、前立腺がん、膵臓がん、肺がんなどのいくつかのヒトがん細胞株に対して抗腫瘍効果を示した。フェノフィブラートは、アポトーシスと細胞周期停止を誘導することにより、乳がんMDA-MB-231細胞株の増殖を阻害することが分かった。フェノフィブラートはBadの発現を増加させたが、Bcl-xLとSurvivinの発現は減少させ、カスパーゼ-3を活性化した。(1169) また、フェノフィブラートは p21、p27/Kip1の発現増加と、サイクリン D1 および Cdk4の発現減少により、G0/G1 期での細胞周期停止を誘導した。NF-κB 経路の活性化は、フェノフィブラートによるアポトーシス誘導において重要な役割を果たしている。

フェノフィブラートは、ヒト肝細胞癌HepG2細胞の生存率を、一部はネクローシスによる細胞死によって減少させることが立証されている。 (1170) フェノフィブラートはまた、肝臓癌細胞において細胞周期停止を引き起こす可能性もある。 フェノフィブラートは、ヒト神経膠芽腫細胞株において細胞増殖を著しく阻害し、アポトーシスを誘導した。(1171) さらに、この薬物は、おそらくCD133の発現を減少させることによって、神経膠腫幹細胞（GSC）の浸潤を明らかに減少させた。 また、フェノフィブラートは、フォークヘッドボックス（Fox）ファミリーへの影響を通じて細胞増殖を抑制することができる。 (1172) FOXは、細胞増殖、増殖、分化、および寿命に関与する遺伝子の発現の調節において重要な役割を果たす転写因子のファミリーである。低濃度のフェノフィブラートは、アンドロゲン依存性前立腺がん細胞株において細胞周期停止およびアポトーシスを誘導した。 (1173)

フェノフィブラートの抗がん作用を裏付ける実験データがあるにもかかわらず、この薬剤の使用を裏付ける臨床データはない。

34. ニコラスアミド

抗癌経路とメカニズム

ニコラスアミドは、1982年にFDAがサナダムシの治療薬として承認した抗寄生虫薬である。ニコラスアミドは、癌、細菌およびウイルス感染症、代謝性疾患（2型糖尿病や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）、子宮内膜症、関節リウマチ、全身性硬化症など）を含むより幅広い臨床応用がある。(1174)

ニコラスアミドは、寄生虫の治療に一般的に使用される用量で、毒性なしに治療レベルを達成する、注目すべき転用抗がん剤である。主な抗がん作用機序は、ミトコンドリアの解離であり、これは酸化的リン酸化阻害剤として働き、保護的オートファジーを誘発する。(1175, 1176) また、Wnt/βカテニン経路の阻害も行う。(1177, 1178) ニコロサミドは、NF-κB、Notch、ROS、mTORC1、Stat3を含む複数の追加のシグナル伝達経路を標的とする。 (1179-1181) ニコロサミドは、試験管内試験 および 生体内試験において卵巣がん幹細胞を標的とするという報告がある。(1182)

がん細胞では、細胞膜付近の細胞周辺部へのリソソームの順行性輸送または移動は、攻撃的な行動や腫瘍細胞の浸潤と関連している。これとは反対に、核周辺部への集積と呼ばれる現象は、より良性の状態と関連しており、腫瘍の浸潤を抑制する。(1183) 前立腺がん細胞株において、Circu et al.は、ニコラミドがリソソームの順行性輸送を阻害すること（すなわち、核周辺部への集積）を証明した。(1184) この効果は、リソソームの酸性度の低下と関連している。

臨床研究

前臨床研究の有望な結果に触発され、現在、がん患者におけるニコラスアミドの治療効果を評価する複数の臨床試験が進行中である。しかし、現在までに、がん患者におけるニコラスアミドの使用を報告した症例報告または臨床シリーズは発表されていない。

35. パオ抽出物

パオ抽出物は、アマゾンの熱帯雨林に生育する樹木、Geissospermum vellosii Allemao（通称パオ・ペレイラ）の樹皮から抽出されたエキスである。この樹木は、南米のインディアン部族によって薬用として用いられてきた。1990年代に、ミルコ・ベルヤンスキーが、パオ抽出物が培養細胞におけるメラノーマおよび膠芽腫細胞に対して抗がん作用を有することを報告した。(1185, 1186) フランスの元大統領フランソワ・ミッテラン氏は、転移性前立腺癌に対してパオ抽出物による治療をある程度成功裏に受けたようである。 (6)

パオ抽出物はその後、いくつかの癌細胞株に対して評価された。 Chang et al. は、パオ抽出物がアポトーシスと細胞周期停止を誘導することにより、用量依存的および時間依存的に去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）細胞増殖を抑制することを実証した。(1187) さらに、Pao抽出物は、アポトーシス促進因子Baxの発現を増加させ、アポトーシス抑制因子Bcl-2、Bcl-xL、XIAPの発現を減少させた。これらはPARPタンパク質の切断と関連している。さらに、Pao抽出物処理により、CRPC細胞の移動と浸潤が阻害された。

Chen らは、薬用植物であるパオ・ペレイラ（Pao）とラウホルフィア・ヴォミティリア（Rau）の2種類の植物抽出物を、それぞれ卵巣がん幹細胞に対する活性について調査した。 (1188) PaoとRauはともに、ヒト卵巣がん細胞株の増殖を全体的に抑制し、正常上皮細胞に対する細胞毒性は限定的であった。さらに、PaoとRauの処理により、卵巣がん幹細胞集団が有意に減少した。核内のβ-カテニンレベルが低下したことから、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路が抑制されたことが示唆された。同様に、Dong らも、Paoの抽出物がヒト膵臓がん細胞株の増殖を抑制し、正常上皮細胞に対する細胞毒性は限定的であることを実証した。 (1189)

Bemis らも、Pao Pereira 抽出物が用量依存的にヒト前立腺がん細胞株（LnCaP）の細胞増殖を有意に抑制し、アポトーシスを誘導することを実証した。(1190) さらに、LNCaP細胞を異所性異種移植した免疫不全マウスに、6週間、Pao Pereira抽出物またはビヒクルコントロールを毎日強制経口投与した。 ビヒクルを投与したマウスの腫瘍と比較して、腫瘍増殖は最大80%抑制された

Yu et al.は、Pao Pereiraが選択的に卵巣がん細胞の増殖を阻害することを実証した。 (1191) Paoは用量および時間依存的にアポトーシスを誘導した。Paoはカルボプラチンの細胞毒性作用を大幅に増強した。さらに、Paoをカルボプラチンと併用すると、腫瘍抑制率は97%に達し、腹水は完全に消失した。同様に、これらの著者らは、ゲムシタビンと併用すると相乗効果を発揮し、膵臓細胞株に対して活性を示すことを明らかにした。 (1192)

試験管内試験および動物モデルでのデータがあるにもかかわらず、Pao Pereiraの安全性と有効性を裏付ける患者を対象としたデータはない。

36. タンポポ抽出物

タンポポ（Taraxacum属）は中国では「Pugongying」と呼ばれ、キク科に属する多年草である。アジアではTaraxacum属は広く栽培されており、また中国、北朝鮮、モンゴル、ロシアのほとんどの地域で野生種も見られる。(1193) タンポポは世界中の温帯地域に自生しており、芝生、道端、撹乱された土手や水路の岸辺、その他湿った土壌のある地域に生育している。

食用の薬草および野菜として、タンポポは長年にわたり、伝統医学、民間療法、代替療法において、多くの国々でさまざまな病気の治療に利用されてきた。タンポポ抽出物には、抗炎症作用、抗菌作用、免疫増強作用、抗酸化作用、抗うつ作用、抗がん作用がある。タンポポ抽出物には、セスキテルペン、フェノール化合物、精油、糖類、フラボノイド、スフィンゴ脂質、トリテルペン、ステロール、クマリンなどの複数の生物活性化合物が含まれている。 (1193)

Li らにより、タンポポの種子抽出物がヒト食道扁平上皮癌（ESCC）細胞の成長、増殖、移動、浸潤、血管新生を著しく阻害し、アポトーシスを誘導することが実証された。 (1194) この研究では、タンポポの種子抽出物が、PI3K/Akt 経路を阻害し、MMP2、MMP9、VEGFの発現を抑制することで、ESCC 細胞の生存率を低下させ、増殖を抑制した。さらに、タンポポ種子抽出物は、ヒトESCC細胞において、 survivinの発現、Bcl-2とBaxの比率、およびカスパーゼ3とカスパーゼ9タンパク質のレベルを調節することでアポトーシスを誘導した。 Ovadje et al.は、タンポポ根抽出物が、複数の細胞死シグナル伝達経路を活性化することで大腸がんの増殖と生存に影響を与えることを実証した。(1195) この研究では、タンポポ抽出物は、p53の状態に関係なく、大腸がん細胞の95%以上で、48時間の処理により選択的にプログラム細胞死を誘導した。この抽出物の抗癌効果は、DREを経口投与したところ、ヒト大腸異種移植モデルの成長が90%以上遅延したことから、生体内試験で確認された。アポトーシスの誘導は、カスパーゼ-8の活性化に依存していた。Zhu らにより、タンポポの根の抽出物が、非癌細胞に毒性作用を及ぼすことなく、ヒト胃細胞の増殖と移動を特異的かつ効果的に抑制することが実証された。 (1196)

Deng らにより、タンポポは腫瘍免疫微小環境を調節することで、乳がんに対する有望な治療戦略となりうる可能性が示された。 (1197) これらの著者らは、タンポポ抽出物が腫瘍関連マクロファージによって誘導されたトリプルネガティブ乳がん細胞（TNBC）の悪性特性を阻害することを実証した。本研究では、タンポポ抽出物は腫瘍関連マクロファージの微小環境下にあるTNBC細胞において、STAT3およびPD-L1を阻害した。さらに、M2マクロファージにおいて、タンポポ抽出物はM1様マーカーであるTNF-α、IL-8、iNOSの発現を促進したが、M2様マーカーであるIL-10、CD206、アルギナーゼ-1、TGF-βの発現を減少させた。これはマクロファージの再分極化を示唆している。同様に、Wang らはタンポポ抽出物の抗腫瘍効果を 試験管内試験 で、TNBC 細胞に対して示し、タンポポ抽出物が、CHKA（コリンキナーゼα）発現のダウンレギュレーションと PI3K/AKT/SREBP/FADS2 軸の阻害を介してグリセロホスホリピドと不飽和脂肪酸の代謝を妨害することを示した。(1198) Lin らにより、タンポポが乳がん細胞株（TNBCを含む）に対してアポトーシス誘導、細胞増殖の減少、ミトコンドリア膜電位の崩壊による細胞毒性効果を発揮することが実証された。 (1199)

タンポポ抽出物の抗がん作用を示す生体内および生体外データがあるにもかかわらず、この植物の使用を裏付ける臨床研究は存在しない。

第10章 第4段階で再利用された医薬品 – 推奨

37. ビタミンB複合体と抗酸化物質

葉酸（葉酸）とビタミンB12を含むビタミンB複合体は、腫瘍の進行と転移のリスクを高めるため、がん患者には避けるべきである。実際、これらのビタミンは腫瘍の成長因子として作用する。この観察結果は、葉酸代謝を阻害する抗代謝物質が、有効ながん化学療法剤であるという事実によって裏付けられている。

葉酸（ビタミンB9）は、緑黄色野菜、豆類、穀類に含まれる水溶性のビタミンB群である。米国では小麦粉への葉酸添加が義務付けられている。栄養状態が良好な欧米社会においても、妊娠中の女性に葉酸を定期的に補給することで、神経管欠損症のリスクが大幅に減少する。1980年代の観察研究では、葉酸の少ない食事は心臓病と結腸直腸癌のリスクを高めることが示唆された。(58) ビタミンB群の補給に対する熱狂的な支持は、これらの疾患を減らすことができるかどうかを判断するための研究につながった。残念ながら、これらの研究は有害であることが証明された。

観察研究では、ホモシステイン値の低下は冠動脈性心疾患と脳卒中の発生率の低下と関連している。葉酸とビタミンB6およびB12はホモシステイン値を低下させる。2006年、HOPE2研究では、これらのビタミンを補給することで血管疾患患者における重大な心血管系事象のリスクが減少するかどうかを評価した。 (1200) HOPE2では、葉酸、ビタミンB6、B12の補給によって心臓病が減少することはなかった。しかし、この研究では、大腸がんのリスクが36%増加するという懸念すべき結果（統計的には有意ではない）と、前立腺がんのリスクが21%増加するという結果が示された。アスピリン/葉酸による大腸ポリープ予防の臨床試験では、6年間の葉酸補給により進行癌のリスクが67%増加することが分かった。 (1201)

Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221)では、乳癌患者をサイクロフォスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセルのグループ間メトロノミック試験に無作為に割り付け、登録時および治療中のサプリメントの使用について調査した。(439) この研究では、治療前および治療中のいずれの時点においても、抗酸化サプリメント（ビタミンA、C、E、カロチノイド、コエンザイムQ10）の使用は再発の危険性の増加と関連していた（HR 1.41;95%CI、0.98～2.04;P = 0.06）。さらに、ビタミンB1 化学療法の前後を通じてビタミンB12の使用は、無病生存率の低下（HR、1.83;95%CI、1.15～2.92;P、0.01）および全生存率の低下（HR、2.04;95%CI、1.22～3.40;P、0.01）と有意に関連していた。

2件の大規模試験、すなわちノルウェービタミン（NORVIT）試験と西ノルウェーB介入試験（WENBIT）では、高用量のビタミンBサプリメントが心臓病を減少させないことが確認された。 (1202, 1203) 留意すべきは、穀物やその他の農産物への葉酸の補給はノルウェーでは実施されていないことである。Ebbing et al.は、がんリスクに焦点を当てて、これら2つの研究の参加者を対象に統合分析と延長追跡調査を実施した。 (1204) 平均77カ月の追跡調査後、葉酸とビタミンB12を投与された群はプラセボ群と比較して、がんリスクが上昇した（HR、1.21;95%CI 1。また、がんによる死亡率も増加した（HR、1.38;95%CI、1.07-1.79;P=0.01）。ビタミンB6の投与は、有意な効果と関連していなかった。

セレニウムとビタミンEによる癌予防試験（SELECT）では、ビタミンEは前立腺癌のリスクを有意に増加させることが分かっている（HR 1.17,99% CI 1.004-1.36、p=.008）。 (1205)

抗酸化物質（ビタミンA、C、E;コエンザイムQ10、N-アセチルシステイン）は、がん患者には避けるべきである。Wangらは実験モデルにおいて、ビタミンC、ビタミンE、N-アセチルシステイン（NAC）がBACH1メカニズム（酸化還元感受性転写因子BTBおよびCNCホモロジー1）によって腫瘍の血管新生を促進することを明らかにした。 (438)

38. コルヒチン

コルヒチンは有毒植物であるメドウスィート（Colchicum autumnale L.）の主要アルカロイドであり、痛風や家族性地中海熱の治療に用いられる古典的な薬剤である。 (1206-1208)

コルヒチンは、G2/M期で細胞周期をブロックし、アポトーシスを誘発することで微小管形成を阻害し、抗増殖効果を発揮する。 (1208) コルヒチンは毒性があるため、癌の治療にはほとんど使用されない。しかし、より好ましい薬理学的特性を持つ新規で有用な薬剤の開発を期待して、コルヒチンの類縁体が多数合成されている。 (1206, 1207, 1209) コルヒチンよりも毒性の低いコルヒチン類似体がいくつかあり、複数の固形癌を直接標的とする潜在的な薬剤送達戦略を持つ、有効で毒性の低いコルヒチン類似体の研究が進められている。

抗癌経路とメカニズム

コルヒチンは、有糸分裂阻害剤としてよく知られているが、有糸分裂中の細胞が中期に進行するのを防ぐ。 (1206) コルヒチンは微小管の端に結合してチューブリン-コルヒチン（TC）複合体を形成する。これにより、チューブリン格子構造の動態を妨害して微小管の生成と重合を阻害する。(1206, 1210-1212) コルヒチンは、微小管の機能に依存する細胞移動、細胞分裂、イオンチャネルの調節、細胞形状など、多数の細胞活動を阻害する。 (1206, 1213) コルヒチンには抗炎症作用があり、これは主に白血球と微小管の下流の細胞機能の混乱によって引き起こされる。(1206) コルヒチンは血管新生を阻害し、MMP9およびFAK/SRCの低発現を介して細胞侵入、細胞移動、接着を抑制する。 (1206, 1214, 1215) コルヒチンはNCI-N87細胞において、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の抑制を介してカスパーゼ-3媒介性アポトーシスを促進した。(1206, 1216-1219) コルヒチン誘導体によって、細胞内でアポトーシス促進タンパク質p21も活性化される。 (1206, 1220)

臨床研究

臨床研究の大半は試験管内試験または生体内試験で行われており、コルヒチンは、下咽頭がん、胃がん、乳がん、その他のがん、前立腺がん、結腸がん、肝臓がん、白血病、膵臓がんに対する有効な補助療法となりうることを示すデータが示されている。(1206, 1221-1224) Kuo らにより、12年間のコホート研究の結果、痛風患者である台湾人男性患者において、コルヒチンの使用は特に前立腺および結腸直腸がんにおいて、全原因による悪性腫瘍の発生率低下と関連していることが報告された。 (1225)

コルヒチンの安全性

コルヒチンの治療指数は狭く、無毒性量、毒性量、致死量の間には明確な区別がないため、この薬物には重大な安全性の懸念がある。 (1208, 1226) さらに、薬物の蓄積や高用量投与は、重篤な、しばしば致死的な結果を招くことがある。 (1227) コルヒチン中毒は時に故意に起こされることもあるが、意図しない毒性は一般的であり、しばしば予後不良と関連している。 (1227)

吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸障害は、コルヒチン療法に伴う最も一般的な副作用である。 (1208) しかし、コルヒチンは骨髄抑制、白血球減少、顆粒球減少、血小板減少、汎血球減少、再生不良性貧血を引き起こす可能性があり、これらは生命を脅かすか、致命的となる。さらに、コルヒチンは神経筋および肝臓毒性および横紋筋融解症と関連している。治療指数が狭く、毒性があるため、コルヒチンはがん患者への日常的な使用は推奨されていない。

39. サメ軟骨

1992年にW. レーンが著書『サメにがんはできない』を出版して以来、サメ軟骨は1990年代の新しい「がん治療薬」として宣伝されるようになった。1995年には、サメ軟骨製品の年間世界市場は3000万米ドルを超え、通常は栄養補助食品として数十種類の製品が市場に出回っている。(1228)

サメ軟骨抽出物の粗製物が癌の治療薬として宣伝されたことにより、少なくとも2つの重大な悪影響が生じた。すなわち、サメの個体数の劇的な減少と、効果的な癌治療から患者がそれることである。 (1229)

サメにがんがほとんど見られないという主張は、その使用を正当化する主な根拠となっている。 (1229) この療法の推進派は、サメの大部分が軟骨であることから、サメ軟骨にがんがほとんど見られない理由があるはずだと考えている。 したがって、この議論では、患者がこの軟骨を任意の量摂取するだけで（おそらくは粉末にして錠剤にしたもの）、がんが退縮するはずだという。その説明は単純で表面的には魅力的であり、無害な物質で癌が治るかもしれないという希望を抱かせる。残念ながら、サメ軟骨の効能に関する主張は、管理された臨床試験による客観的なデータによって裏付けられたものではない。

サメ軟骨の抗腫瘍作用のメカニズムとして提案されているものには、血管新生の直接的または間接的阻害が含まれる。シュモクザメの軟骨から分離された2種類の糖タンパク質、スフェルナスタチン1および2は、強い血管新生抑制作用を有し、腫瘍新生血管を阻害することが報告されている。 (1230)

Miller et al.は、進行がんの治療におけるサメ軟骨の安全性と有効性を評価する第I/II相臨床試験を実施した。(1231) 60人の患者が、1日あたり1g/kgを3回に分けて経口投与するサメ軟骨で治療された。 5人の患者は、胃腸毒性またはサメ軟骨への不耐性により、研究から除外された。 12週間で病状が進行した患者は27人であった。 完全奏効（CR）または部分奏効（PR）は認められなかった。 研究対象全体における腫瘍増悪までの期間の中央値は7+/-9.7週間であった。進行がん患者において、サメ軟骨は生活の質に有益な効果をもたらさないという結論が下された。 16.7%の安定疾患率は、支持療法のみで治療された進行がん患者の結果と類似していた。

North Central Cancer Treatment Group試験では、標準治療を受けている乳がんまたは大腸がん患者を対象に、サメ軟骨製品または外見も匂いも同じプラセボを1日3～4回投与する群に無作為に割り付けた。(1232) 評価可能な患者83人のデータが分析された。標準治療にサメ軟骨製品を追加した患者と標準治療にプラセボを追加した患者の間で、全生存期間に差は認められなかった。同様に、サメ軟骨製品を摂取した患者の生活の質がプラセボを摂取した患者と比較して改善したという兆候も認められなかった。

40. レトレル（アミグダリン）

レトレルのがん治療への使用については、非常に論争の的となっており、組織ぐるみで生体外での有効性データを隠蔽しているという主張や陰謀論まで飛び出している。要約すると、レトレルには生体外での抗がん活性があるものの、信頼性の高い再現性のある動物モデルデータは不足しており、患者における信頼性の高い抗がん効果は認められていない。さらに、重大な毒性が発生する可能性もある。

アミグダリンは、ビターアーモンドや桃などの食用植物の種子に含まれる天然のシアン化糖配糖体である。ビターアーモンドは、古代から解熱、頭痛（下剤作用による）、利尿薬として用いられてきた。(1233) アミグダリンはグルコース2分子とベンズアルデヒドおよびシアン化水素の各1分子で構成されている。アミグダリンの抗がん作用は、酵素的に放出されたHCNおよび非加水分解性のシアン化糖の細胞毒性効果と関連していると考えられている。

1952年、Ernst Theodore Krebs, Jr.は、アミグダリンの1つのサブユニットをグルコースに置き換えた、より有害性の低いアミグダリン誘導体を合成し、それを「Laetrile」と名付けた。アミグダリンとその誘導体の混合物は、Krebsによって「ビタミンB17」と名付けられたが、文字通りの意味では、アミグダリンもLaetrileもビタミンではない。(1233) 1977年、米国食品医薬品局（FDA）は、レトリルの安全性と有効性を示す証拠はないとする声明を発表した。米国および欧州では、アミグダリンとレトリルの販売は禁止されている。

アミグダリンから派生したレトリルは、30年以上にわたってがん治療における代替自然療法として使用されてきた。がん治療におけるレトリル/アミグダリンの使用については議論がある。この化合物は試験管内では抗がん活性を示すが、酵素分解によりシアン化水素を生成し、毒性を持つ可能性がある。(1233)さらに、がん細胞株に対する抗がん活性を示す研究結果があるにもかかわらず、アミグダリンの抗がん活性に関する臨床的証拠は確立されていない。さらに、アミグダリンへの高用量暴露はシアン化物の毒性をもたらす可能性がある。 (1233)

試験管内での細胞培養研究では、がん治療に有益であると考えられるいくつかのアミグダリンの作用が示されている。 (1234, 1235) 例えば、アミグダリンにはアポトーシス関連タンパク質やシグナル伝達分子を制御する能力があり、これは腫瘍増殖の減少を説明するものかもしれない。アミグダリン治療は、ヒト前立腺がん細胞DU145およびLNCaPにおいてBaxの発現を増加させ、Bcl-2の発現を減少させ、カスパーゼ-3の活性化を誘導した。(1236) また、内因性ミトコンドリア経路を介したHeLa子宮頸がん細胞のアポトーシスを誘導し、(1237) 焦点接着キナーゼ（FAK）の活性化とβ1インテグリンの調節を通じて、膀胱がん細胞UMUC-3およびRT112の接着と移動を減少させた。(1238)

ラエトリルは、1970年代にスローン・ケタリング癌研究所の小松嗣良博士によってマウスモデルで研究された。この研究は査読付き論文として発表されることはなかったが、スローン・ケタリングの元職員でサイエンスライターのラルフ・モスによってメディアで宣伝された。自然発生の乳腺腺がんを患うCD8F1マウスを用いた6つの実験シリーズにおいて、杉浦は、アミグダリン1,000～2,000mg/kg/日を投与したマウスのうち、肺転移が見られたマウスの割合が平均21%であったのに対し、コントロール群では90%であったことを、顕微鏡を用いた肉眼観察により指摘した。(1239) これらの初期の観察結果の重要性は、3人の独立した研究者の否定的な結果、杉浦が参加した3つの否定的な共同実験のうち2つ、そして特に、杉浦と他の研究者が盲検読書で抗がん活性を見いだせなかった盲検実験によって疑問視されている。(1239) 対照群の動物は、様々な用量およびスケジュールでアミグダリンを投与された動物よりも長生きすることが多かった。(1240) しかし、これらの否定的な結果の正確性は疑問視されており、「隠蔽」が示唆されている。「セカンド・オピニオン： モス氏は「Laetrile at Sloan-Kettering」というドキュメンタリー番組で、「Laetrileは癌の拡大を食い止めたが、それについて彼らは嘘をついた」と主張している。http://www.secondopinionfilm.com/。 彼のデータは公表されたことがなく、また他の研究者によって彼の研究が再現されたこともないため、スギラ博士の研究の真の所見は不明である。しかし、Laetrileの臨床的有効性が証明されていないこと（下記参照）から、彼の研究結果の妥当性には重大な疑問が残る。

1978年、米国国立がん研究所（NCI）は、全国的なレトロスペクティブ分析に基づく「Laetrile」に関する特別報告書を発行した。 (1241) レトロスペクティブ分析では、レトロレイルの使用により客観的な利益が得られたと思われる症例を、米国の医師385,000人とその他の医療従事者70,000人に郵送で依頼した。少なくとも7万人のアメリカ人がレトリールを使用したと推定されているが、評価のために提出された症例はわずか93例であった。レトリール使用例のうち、26例は記録が不十分であったため除外された。分析対象の記録には、同数の従来治療例が研究所のファイルから追加された。実際の治療については知らされていない12人の腫瘍専門医のパネルが、93人の患者の抜粋記録における160コースの治療結果（68コースのレトリル、68コースの化学療法、24コースの「無治療」）を評価するように求められた。パネルは、6コースのレトリルが反応（完全反応2例、部分反応4例）をもたらしたと判断した。これらの結果から、レトリルの抗がん作用を裏付ける確かな結論は導き出せない。

1982年には、レトリルを投与された178人の癌患者を対象とした臨床試験が『New England Journal of Medicine』誌で発表された。 (1242) 癌の治癒、改善、安定化、癌に関連する症状の改善、寿命の延長といった点において、実質的な有益性は観察されなかった。 アミグダリン療法の危険性は、シアン化物中毒の症状によって複数の患者で明らかになった。 論文は次のような結論で締めくくられている。「アミグダリン（ラエトリル）は、がん治療に有効ではない有毒な薬剤である」経口摂取されたシアン化糖類による致死性および非致死性の毒性は、世界中で報告されている。(1240) 2007年に発表された系統的レビューには36件の研究が含まれていたが、そのいずれも「ラエトリルの有効性を証明するものではなかった。(1237) 2015年に発表されたコクラン系統的レビューでは、その採用基準を満たす研究は特定できなかった。 (1243) このレビューの著者は、「現在、ラエチルまたはアミグダリンががん患者に有益な効果をもたらすという主張は、信頼できる臨床データによって裏付けられていない」と結論づけている。「入手可能な最善」のデータに基づいて、ラエチルの使用は推奨できない。

第11章 潜在的な補助療法

腫瘍治療分野

腫瘍治療電場（TTF）は、Optune®システムを介して交番電界を照射する非侵襲性の細胞分裂阻害療法である。 (1244) TTFは、2つの直交するトランスデューサアレイセットを使用して、腫瘍に経皮的に照射される100～400kHzの交流（AC）電界である。 トランスデューサアレイは1秒ごとに順次起動し、標的に対する入射電界の方向を変化させる。(1245) TTFの作用機序には、分極可能な細胞内構造と分裂の阻害が関与している。 TTFは、細胞周期停止につながる有糸分裂紡錘体形成チェックポイント停止を誘導し、それに続いて有糸分裂滑脱が起こり、細胞死または老化が引き起こされる。 (1245) さらに、TTFはAMPK、miR29b、および他のオートファジー誘導因子を誘導することにより、オートファジーを促進する。TTFは、STING経路の活性化、樹状細胞およびM1マクロファージの分極化におけるMHC II、CD80、CD40の発現増加など、免疫学的効果を有する。 (1245) TTFは、実験モデルにおいて、LN-18神経膠腫細胞の移動および浸潤を抑制することが示されている。経口または静脈内療法のような全身的な半減期を持たず、電界が活発に分裂する癌細胞のみに適用され、健康な細胞には適用されないため、治療効果を発揮する。したがって、治療効果を最大限に引き出すには、治療へのコンプライアンスが重要である。 (1244)

TTFは、多形性膠芽腫（GBM）患者において最も広範に研究されている。 TTFは現在、NSCLC、膵臓癌、卵巣癌患者に対する補助療法として評価中である。(1245) GBM患者では、TTFは患者の頭皮上に置かれたトランスデューサーアレイを介して腫瘍部位に送達される。新たにGBMと診断された患者を対象とした第III相EF-14 RCT（n=695）では、TTFを維持療法としてテモゾロミドと併用した場合、無増悪生存期間（HR、0.63;95%CI、0.52-0.76;P< 0.001。TTFを維持療法としてのテモゾロミド（TMZ）と併用した場合、TMZ単独療法と比較して、無増悪生存期間（HR、0.63;95%CI、0.52-0.76;P< 0.001）および全生存期間（HR、0.63;95%CI、0.53-0.76;P< 0.001）が有意に改善した。(1246, 1247) 米国国立総合がんセンター（NCCN）は、新たに診断された患者および再発性膠芽腫患者の治療に、TTFとTMZの併用を推奨している。 (1248) この情報を踏まえると、GBM患者は、可能であればTTFを補助療法の選択肢として検討すべきである。 (1249)

光力学療法

光力学療法（PDT）は、光感受性物質と酸素の存在下で可視光線によって組織を破壊する治療アプローチである。 (1250) 光感受性分子が光エネルギーに曝露されると、低エネルギーのシングレット状態の電子が高エネルギーのシングレット状態にジャンプし、一部は自然に励起されたトリプレット状態に変換される。 励起されたトリプレット状態は酸素を産生する活性酸素種と相互作用する。活性酸素種は、アポトーシス、ネクローシス、オートファジー関連細胞死の複雑な相互作用により、局所的に細胞死を引き起こす。 (1251)

光が治療効果を持つ可能性があることは、数千年も前から知られていた。 3000年以上も昔、古代インドや中国文明の時代から、光は主に反応性の化学物質と組み合わせて、例えば白斑、乾癬、皮膚がんなどの治療に用いられてきた。日光は、紫外線B（UVB）と、皮膚および近赤外線（NIR）放射（太陽光の約40%）によるビタミンDの合成の両方によって、非常に大きな治療効果をもたらす。近赤外線（NIR）放射は、ミトコンドリアのメラトニン合成を含む、非常に大きな健康効果をもたらす。 (1252, 1253) 現代人のライフスタイルにより、現代人は近赤外線（NIR）への暴露が著しく不足している。 (1253)

太陽光のすべての波長の中で、NIR-A放射は組織への浸透が最も深く、最大23cmに達する。1918年のインフルエンザ大流行の際には、「インフルエンザの戸外治療」（日光浴）が重症患者にとって最も効果的な治療法であったようである。(413) さらに最近のプロスペクティブ研究では、日光への暴露を避けることは全死因死亡率のリスク因子であることが示された。 (414) この研究では、日光への暴露を避ける人々の死亡率は、最も日光に暴露するグループと比較して約2倍高かった。

皮膚科医は、光線性角化症や早期の非黒色腫皮膚がんの治療に、局所光感受性物質を用いた光線力学的療法（PDT）を一般的に用いているが、PDTの潜在的な適用ははるかに広く、固形腫瘍も含まれる。 (1250) PDTが悪性腫瘍や前悪性腫瘍の治療に用いられる場合、患者には、腫瘍病変に優先的に蓄積し、光によって活性化されて細胞死を引き起こす増感剤が投与される。 (1251)

皮膚疾患に対するPDTでは、通常、5-アミノレブリン酸やメチルアミノレブリン酸などの局所用光感受性物質が使用される。これらはプロトポルフィリンIXの前駆物質である。(1250)内臓腫瘍の治療には、静脈内投与または経口投与の光感受性物質が必要であり、この適応症に対して最も一般的に使用される光感受性物質はポルフィマーナトリウムである。ポルフィマーナトリウムは630nm（赤色光）の光を吸収する。PDTは、レーザー、白熱灯、レーザー発光ダイオード、経皮的光ファイバー装置、および自然光を含むさまざまな光源を用いて実施されている。 (1254)

PDTのがん細胞を死滅させる効果は実験モデルで実証されているが、 (1255) 非皮膚悪性腫瘍患者におけるこの治療法の有益性を示す臨床研究は限られている。(1254, 1256-1258) 非皮膚癌患者におけるPDTおよび光線力学的増感療法の役割については、さらなる評価が必要である。しかし、ミトコンドリア機能を改善するため、すべての患者は可能な限り（少なくとも週に3回）正午の日光を30分間浴びることを推奨する。これは、活発な正午の散歩で最も効果的に達成できる。

高気圧酸素療法

低酸素状態は固形腫瘍の重要な特徴であり、細胞の生存率の向上、血管新生、解糖代謝、および転移を伴う。高気圧酸素療法（HBOT）は、何世紀にもわたって、血漿中の溶存酸素量を増やし、それによって組織への酸素供給量を増加させることで、低酸素症や虚血を伴う障害の改善や治療に用いられてきた。 (1259)

HBOTは高酸素状態と活性酸素種（ROS）の増加をもたらし、それによってがん細胞の抗酸化防御が圧倒され、細胞死が引き起こされる。 (1260, 1261) 高酸素状態による細胞死の分子メカニズムには、RAGE、CXCR2、TLR3、TLR4などの受容体やプロテインキナーゼを含む複雑なシグナル伝達システムが関与している。(1262) さらに、予想に反して、HBOTは腫瘍モデルにおいて血管新生抑制効果を誘導することが示されている。 (1260, 1263)

HBOTはがんの増殖に対しては限定的な効果しかないようであるが、他の治療法の効果を増強する可能性がある。Hoff らにより、全身性転移がんの自然発症モデルにおいて、ケトン食とHBOの併用が顕著な抗がん作用をもつことが実証された。 (1264) 低酸素状態は化学療法抵抗性の重要な因子であると説明されている。 (1259) 化学療法の補助療法としてのHBOTに関する研究では、試験管内試験および生体内試験の両方で増強効果が示されている。(1259) しかし、Mayer らによるリストには、毒性増強の可能性があるため、HBOTとの併用に強く反対する5つの化学療法剤（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ジスルフィラム、シスプラチン、マフェニド酢酸塩）が挙げられていることを強調しておくことが重要である。 放射線療法とHBOTの併用は、臨床的に2つの異なる用途で使用されている。(a) 晩期放射線障害の治療薬として、(b) 放射線療法の効果を高めることを目的とした放射線増感剤として、である。 (1259) 最新のコクラン系統的レビューでは、「HBOTが頭頸部腫瘍の局所腫瘍制御と死亡率を改善するといういくつかの証拠がある。しかし、その成果は特殊な分割照射計画の使用に関連しているようであり、そのため、HBOTの利点は慎重に解釈すべきである」と結論づけている。(1265) HBOTは、特に他の治療法と併用する場合には、抗がん介入として有望である可能性があるが、この介入を裏付ける臨床データは現時点では限られている。

第12章 化学療法：基礎知識

メトロノミック・ドージング

メトロノミック療法は、抗がん剤を最大耐用量よりも低い用量で反復投与し、長期間にわたって投与することで、副作用を軽減しながらがんを治療する新しいタイプの化学療法である。 (1266) メトロノミック療法は、腫瘍微小環境と腫瘍細胞の両方に影響を及ぼすことで治療効果を発揮することが示されている。 メトロノミック療法は、従来の化学療法と比較して低用量が使用されるため、費用対効果も高い。メトロノミック療法では低用量を継続的に投与することで副作用を回避し、その効果は急速な腫瘍反応よりもむしろ無増悪生存期間および全生存期間の延長として現れるはずである。 (1267) メトロノミック化学療法は、転移性乳がん、非小細胞肺がん、および神経膠芽腫の患者に対して最も一般的に用いられている。 (1267) 22件の臨床試験のメタアナリシスでは、進行乳がん患者において有望な結果が報告されている。(1268)

化学療法の基本

悪性細胞内の特定の分子経路を標的とする多数のがん治療薬が新たに導入されたにもかかわらず、DNA損傷性細胞毒性化学療法は現在でもほとんどの悪性腫瘍の管理における中心的な治療法である。 (1269) 化学療法薬は一般的に、あらゆる細胞のDNA合成を中断させることによってがん細胞を死滅させるが、最も速い速度で増殖している細胞を最も強く阻害する。ほとんどの化学療法薬は、DNAの構造/機能を変化させることで細胞分裂を妨げる。 (1270-1272) 紡錘体阻害剤は、紡錘体微小管の機能/形成を変化させ、細胞分裂を停止させて細胞死を引き起こす。 化学療法薬は、DNAに直接干渉するか、あるいは細胞分裂に必要な主要タンパク質を標的にすることで、アポトーシスによる細胞死を引き起こす。 (1273)

残念ながら、正常な分裂細胞、特に骨髄や粘膜などの高いターンオーバーを示す細胞に対して「細胞毒性」を示す可能性もある。化学療法剤は一般的に、急速に分裂する細胞を殺すことで作用する。したがって、これらの薬剤は急速に増殖する癌細胞集団に作用する。腫瘍が大きくなるにつれ、細胞の異質性も高まる。異質性が高くなるほど、化学療法への反応性は低くなる。腫瘍の負荷が大きいため、細胞集団は高度に不均一であり、分裂速度が非常に遅い癌幹細胞の集団も存在する。さらに、すでに述べたように、化学療法は癌幹細胞を死滅させるのではなく、癌幹細胞の増殖と拡散を促進する可能性がある。胚細胞腫瘍およびリンパ腫を除き、転移性疾患と診断された固形腫瘍患者のほとんどは治癒不可能であり、治療は緩和目的である（表7を参照）。 (1272) 1940年代に導入されて以来、悪性疾患の管理には現在50種類以上の認可薬がある。 (1272) 化学療法薬は、その由来によって2つのクラスに分類できる。植物由来または合成由来である。作用機序によって、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂紡錘体阻害剤などに分類される（図11参照）。 臨床で用いられる化学療法のほとんどは、異なる分類に属する複数の薬剤を併用する。（1272, 1273）多くの細胞毒性薬剤の欠点には、骨髄抑制、胃腸管障害、脱毛、吐き気、および臨床抵抗性の発現が含まれる。これらの副作用は、細胞毒性薬剤が腫瘍細胞と正常細胞の両方に作用するために起こる。(1271)

細胞周期の期間は腫瘍と正常組織で類似しているが、腫瘍では有糸分裂中の細胞の割合が高い。転移は、一般的に原発腫瘍のほぼ2倍の成長率を示す。 固形腫瘍のがん細胞の10%以下が、常に活発に分裂している。 (1274) 細胞周期の特定の時点で作用する化学療法剤は、細胞周期特異的薬剤と呼ばれ、最大限の効果を得るにはがん細胞が活発に分裂している必要がある。細胞周期特異的化学療法薬には、タキソール、エトポシド、ビンクリスチン、ブレオマイシン、および代謝拮抗薬であるメトトレキサートおよび5-フルオロウラシルなどがある。細胞周期特異的ではない一般的な化学療法薬には、シクロホスファミド、シスプラチン、およびドキソルビシンなどがある。

化学療法に関する個別化された決定は、腫瘍の予想される反応（治癒可能性）、病期および病変の範囲（腫瘍量）、転移の存在、および化学療法の毒性によって相殺される患者の併存疾患に基づいて行われるべきである。化学療法に対するさまざまな癌の治癒可能性は表4に示されている。（11, 213）転移性固形腫瘍の患者は一般的に治癒不能な疾患である。一般的な腫瘍の転移部位は表8に示されている。局所疾患の患者は手術により治癒しうる（表9参照）。(11) 「化学療法が有効な腫瘍」の患者には標準的な完全化学療法プロトコルが推奨され、治療はできるだけ早期に開始すべきである。「化学療法が有効な悪性腫瘍」の治癒可能性は、これらの腫瘍の癌幹細胞の自然なアポトーシス感受性と関係している可能性がある。(213, 1275, 1276) すべての癌の種類において、転用薬および代謝療法を強く考慮すべきである（治癒可能性）。患者個々の希望に適応させるべきである（図12を参照）。従来の化学療法と転用抗癌剤の対照的な効果は表10に示されている。

• 従来の化学療法は、以下の理由により、固形腫瘍に対してしばしば失敗する。
• 固形腫瘍は、ゆっくりと成長する細胞の異種集団で構成されている。
• 腫瘍細胞のほとんどは、細胞周期の休止期にある。
• 化学療法は、がん微小環境（がん細胞の増殖を促進する）を修正せず、むしろ悪化させる可能性がある。
• 化学療法は、がん幹細胞を殺すのではなく、むしろ増殖させる。
• がん細胞は、化学療法剤に対して耐性を持つようになる。 (1270)

腫瘍の成長速度は予後を決定する上で極めて重要であり、化学療法への反応を決定する要因でもある。倍加時間は、腫瘍細胞が倍増するのにかかる時間である。倍加時間が短いほど、がんは化学療法に反応する可能性が高くなるが、同時に（治療を行わない場合）がんはより早く患者を死に至らしめる。一般的に、腫瘍が臨床的に検出可能な大きさ（1cm）に達した時点で、すでに約30回の倍加を経験し、109個の細胞に達していると考えられている（図13を参照）。さらに10回の倍加サイクルを経るだけで、通常は致死的な約1kg（2.2ポンド）の腫瘍の増殖が起こる。 乳がん腫瘍の平均倍加時間は180日であるのに対し、小細胞肺がん（SCLC）では平均86日であると報告されている。 (1278-1281)

化学療法関連有害事象の治療に対する統合的アプローチ

口腔粘膜炎/口腔乾燥/味覚変化

口腔粘膜炎は、全身のがん治療における化学療法（30～76%）および/または放射線療法（50%以上）の結果として起こる、口腔粘膜の炎症性粘膜破壊であり、紅斑および/または潰瘍化が特徴である。(1282) 口腔粘膜炎の最も一般的な症状には、浮腫、紅斑、潰瘍、出血、疼痛、嚥下、飲食、会話、味覚の変化などがあり、それぞれ異なる程度の重症度で現れる。重症例（グレード3,4）では患者の生活の質が損なわれる可能性がある。

近年、粘膜炎では植物由来のさまざまな天然成分が研究されており、それらの抗酸化作用や抗炎症作用など、さまざまな介入方法によって口腔粘膜炎の症状を改善できる可能性がある。 (1282) これらの自然療法には以下のようなものがある。 (1282, 1283)

• 蜂蜜の塗布 (1284, 1285)
• アロエベラの外用 (1286-1288)
• カモミール外用 (1289, 1290)
• ウコンのうがい薬 (1291, 1292)
• セージ茶 (1293, 1294)
• インド藍の根 (1283)
• マリアアザミ (1295)
• セージ茶、タイム、ペパーミント溶液 (1296)
• プロポリス、アロエベラ、キンセンカ、カモミール溶液 (1297)
• イナゴマメ、セージ、タヒニの混合

化学療法による吐き気と嘔吐

• ショウガ根エキス、お茶など (1298-1303)
• カモミール (1302, 1303)
• カンナビノイド (1160, 1304, 1305)
• レモンエキス/果汁

化学療法/がんによる疲労

• 高麗人参 (1306-1309)
• アシュワガンダ (879, 880, 1310)
• ヤドリギ (867, 873, 876)
• ニゲラ・サティバ
• ウィートグラス

化学療法/がん不安/ストレス

• アシュワガンダ (395, 400, 1311)
• カモミール
• ヤドリギ (867, 873, 1312, 1313)
• ラベンダー (1314)
• ペパーミント

付録

付録1. 再目的化された医薬品/栄養補助食品の層別化のためのエビデンスの階層

臨床介入を正当化するには、最高レベルの科学的エビデンスを用いることが極めて重要である。科学的根拠のある観察結果は、何度でも再現できる。従来、ランダム化比較試験（RCT）のメタ分析が最高レベルのエビデンスとみなされてきた。しかし、RCTには現実の医療を反映していないことや、一般的に単一の介入（例えば、薬Aとプラセボの比較）しかテストできないことなど、多くの限界がある。さらに、RCTの実施には多額の費用がかかるため、その大半は本質的に利害の対立する大手製薬会社から資金提供を受けている。しかし、最近発表されたデータによると、適切に実施された前向き縦断的研究の結果は、RCTの結果と定量的に類似していることが示唆されている。(434) したがって、本論文では、前向き観察研究およびこれらの研究のメタアナリシスは、証拠の階層においてRCTと同等であると考える。

再目的化された医薬品または栄養補助食品が抗癌作用を持つことを証明するには、試験管内試験および生体内試験の実験研究が不可欠な出発点となるが、このデータは、対象となる疾患を持つヒトにおけるその化合物の安全性と有効性を示す臨床データによって補完されることが不可欠である。さらに、異なる介入方法間の相乗効果や、これらの介入方法が腫瘍微小環境に及ぼす影響を評価するには、試験管内試験 および 生体内試験 研究が不可欠である。しかし、このデータは患者への効果を推定するには不十分である。ラエトリルの実験データが有望であったにもかかわらず、がん患者の転帰を改善できなかったことは、この問題の例である。さらに、症例研究は有益な情報（特に安全性データ）を提供できるが、一般的に観察結果の代わりの説明となり得る交絡因子が多すぎる。これらの理由により、特定の介入を裏付ける証拠としては、症例シリーズ、レトロスペクティブ観察研究、プロスペクティブ縦断的研究、疫学研究、またはRCTが望ましい。

証拠の階層

• 観察研究および/またはランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシス。
• 前向きRCTおよび/または観察研究
• 薬剤が癌のリスクを低減し、かつ/または癌患者の生存率を改善することを示す疫学的データ
• 症例シリーズ（3例以上）
• 個々の症例報告（少なくとも2例）
• 腫瘍微小環境に好ましい効果を示すIn Vivoモデル
• 抗癌化学療法剤の存在下で、相乗的/付加的な癌細胞死を証明するIn Vivo/In Vitroモデル
• 腫瘍細胞および/または癌幹細胞の死滅を証明するIn Vivoモデル。
• 癌細胞の死滅を証明するIn Vitroモデル（細胞培養）

付録：2. 抗がん作用の限定的な証拠を有するその他の潜在的な薬剤

これらの薬剤/栄養補助食品/植物*は、試験管内試験、生体内試験、および一部のケースでは限定的なヒトデータにおいて抗がん作用を示している。このリストはReDOデータベースから抜粋したものである。(5)

「医薬品」が臨床使用に推奨されるためには、その化合物が癌細胞を死滅させる（アポトーシス）ことを示す試験管内試験データ、および化学療法薬の存在下でこの死滅作用が強化されること、その薬剤が癌幹細胞（CSC）を死滅させること/抑制すること、その化合物が動物モデルにおいて癌細胞を死滅させること（生体内試験）、そしてこれらのモデルにおいてその薬剤が腫瘍微小環境を良好に変化させることを示すデータが必要である。さらに、ヒトへの推奨には、その薬剤が「安全かつ有効」であることを示す十分な科学的根拠が必要である。これは「ゴールドスタンダード」であるRCT（ランダム化比較試験）を必要とするものではないが、症例報告、症例シリーズ、観察研究から得られた十分かつ再現可能なデータは必要である。これは進化するプロセスであり、十分な証拠が蓄積された時点で、その薬剤は推奨薬剤のリストに追加される。

「逸話」は証拠全体の中で重要であるが、逸話は客観的な科学的証拠を表すものではなく、第7章および第8章には記載されていないことに留意すべきである。ある特定の介入によって「何百人もの患者を治した」と主張する医療従事者がいる場合、このデータを査読付き医学雑誌に発表することは比較的容易である。

• アセトアミノフェン
• アロプリノール
• α-リポ酸
• アリウム・サティバム（ニンニク）
• アミノフィリン
• アミオダロン
• アンノナ・ムリカタ（サワソップ、グラビオラ、グアナバナ）
• アプロチニン
• アトバコン
• 心房性ナトリウム利尿ペプチド
• アジスロマイシン
• ボセンタン
• ブロモクリプチン
• カフェイン
• カルベジロール
• クロロキン
• クラリスロマイシン
• クロピドグレル
• シプロヘプタジン
• ダパグリフロジン
• デフェロキサミン
• ジゴキシン
• エナラプリル
• エノキサパリン
• エソメプラゾール
• ファモチジン
• フェノフィブラート
• フィナステリド
• 没食子酸（茶およびその他の植物）
• ガンシクロビル
• ヒドロキシクロロキン
• イミプラミン
• イルベサルタン
• ケトコナゾール
• レボフロキサシン
• 甘草
• ロラタジン
• ロサルタン
• メクリジン
• メトクロプラミド
• ミコナゾール
• ニカルジピン
• ニフェジピン
• ニトログリセリン
• オメプラゾール
• ペントキシフィリン
• フェニトイン
• プロプラノロール
• プロポリス（ミツバチ抽出物）
• ピリドキシン（ビタミンB6）
• スピロノラクトン
• スルファサラジン
• バルプロ酸

イタリック体で示されたニュートラシューティカルズ/植物抽出物。

付録：3.図 10の脚注

細胞周期。p21：タンパク質 21、p16：タンパク質 16、p53：タンパク質 53、EZH2：エンハンサー・オブ・ゼスト・ホモログ 2、サイクリン A：サイクリン A、サイクリン B1：サイクリン B1、サイクリン D1：サイクリン D1、サイクリン E：サイクリン。アポトーシス。切断型カスパーゼ-3,7、9：切断型カスパーゼ-3,7、9、切断型PARP： Cleaved Poly (ADP-ribose) polymerase、Caspase 3: カスパーゼ-3、miR-15a: microRNA-15a、miR-16: microRNA-16、TAZ: PDZ結合モチーフを持つ転写共役因子、YAP: イエス関連タンパク質、EZH2: Enhancer of Zeste Homolog 2。転写因子。ER: エストロゲン応答配列、PPAR-gamma: ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ、Nrf-2：核因子エリスロイド2-関連因子2、p21：タンパク質21、p53：タンパク質53、FOX03：フォークヘッドボックスO3、β-カテニン： ベータカテニン、STAT-1：シグナル伝達兼転写活性化因子1、STAT-3：シグナル伝達兼転写活性化因子3、STATE-4：シグナル伝達兼転写活性化因子4、STAT-4：シグナル転写因子4、CREB-BP：cAMP応答配列結合タンパク質結合タンパク質、AP-1：活性化タンパク質1、Notch-1：Notch受容体1、HIF-1：低酸素誘導因子1。シグナル伝達経路。AKT：プロテインキナーゼB（別名Akt）、AXL：AXL受容体チロシンキナーゼ、ベータ-カテニン： ベータ-カテニン、Slug: スネイルファミリー転写抑制因子2、Vimentin: ビメンチン（中間径フィラメントタンパク質）、STAT3: シグナル伝達兼転写活性化因子3、NF-kB: 核因子カッパB、受容体。DR-5: デスレセプター5、Fas-L: Fas リガンド、IR：インシュリン受容体、Fas：Fas 受容体、R：受容体、H2R：ヒスタミン H2 受容体、HER-2：ヒト上皮成長因子受容体 2、IL-8：インターロイキン-8、CXCR4：C-X-C ケモカイン受容体タイプ 4、AHR：アリール炭化水素受容体、AR：アンドロゲン受容体、ER-α： エストロゲン受容体α、EGFR：上皮細胞成長因子受容体、EPCR：内皮型プロテインC受容体。成長因子。DR-5：デスレセプター5、Fas-L： Fas リガンド、CTGF：結合組織成長因子、FGF：線維芽細胞成長因子、HGF：肝細胞成長因子、TF：転写因子、NGF：神経成長因子、EGF：上皮成長因子、PDGF：血小板由来成長因子、TGF-β1：形質転換成長因子-β1、VEGF：血管内皮成長因子。 プロテインキナーゼ。JNK：c-Jun N末端キナーゼ、AMPK：AMP活性化プロテインキナーゼ、ASK1：アポトーシスシグナル調節キナーゼ1、FAK：焦点接着キナーゼ、EGFR-K：上皮成長因子受容体キナーゼ、Pp60C-tk：プロテオタイロシンキナーゼp60c-src、JAK2： ヤヌスキナーゼ2、PI3K：ホスホイノシチド3-キナーゼ、PGK1：ホスホグリセリン酸キナーゼ1、PAK：p21活性化キナーゼ、PKA：プロテインキナーゼA、PKB：プロテインキナーゼB（Akt）、PTK：プロテインチロシンキナーゼ、MAPK：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ。酵素。テロメラーゼ：テロメラーゼ、デサチュラーゼ：デサチュラーゼ、GCL：グルタミン酸-システインリガーゼ、MMP：マトリックスメタロプロテアーゼ、GICL：グルタチオン誘発性癌様タンパク質、iNOS：誘導型一酸化窒素合成酵素、NQO-1：NAD(P)Hキノンデヒドロゲナーゼ1、FPT： ファルネシルタンパク質転移酵素、Src-2：ステロイド受容体コアクチベーター2、DNAポリ： DNAポリメラーゼ、TMMP-3：組織マトリックスメタロプロテアーゼ-3、GST：グルタチオンS-トランスフェラーゼ、ODC：オルニチンデカルボキシラーゼ、PhP：ホスホヘキソースイソメラーゼ、D：D-アミノペプチダーゼ、5-LOX：5-リポキシゲナーゼ、COX-2：シクロオキシゲナーゼ-2、ATPアーゼ： アデノシン三リン酸分解酵素、ATFase：アデノシン三リン酸分解酵素（ATPase）活性化因子、AATF-1：アポトーシス阻害転写因子1。炎症性サイトカイン。IL-1：インターロイキン-1、IL-2：インターロイキン-2、IL-6：インターロイキン-6、IL-8：インターロイキン-8、IL-12：インターロイキン-12、IL-18： インターロイキン-18、MCP：単球走化性タンパク質、MIP：マクロファージ炎症性タンパク質、MaIP：マクロファージ活性化炎症性タンパク質、TNF-α：腫瘍壊死因子-α。小胞体ストレスマーカー。XBP-1：X-Box結合タンパク質1、IRE1：イノシトール要求性酵素1、GADD153：成長停止およびDNA損傷誘導タンパク質153、CHOP：C/EBP相同タンパク質、ATF6：活性化転写因子6、GRP78：グルコース調節タンパク質78。接着分子。ICAM-1：細胞間接着分子-1、VCAM-1：血管細胞接着分子-1、ELAM-1：内皮白血球接着分子-1。

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